Aumolertinib新辅助治疗不可切除III期EGFR突变非小细胞肺癌：一项单臂II期临床试验的突破性成果

《Nature Communications》：Neoadjuvant Aumolertinib for unresectable stage III EGFR-mutant non-small cell lung cancer: a single-arm phase II trial

编辑推荐：针对不可切除III期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLCm)治疗困境，上海肺科医院团队开展Aumolertinib新辅助治疗的II期研究(NCT04685070)。结果显示，70.6%客观缓解率(ORR)和45.1%手术转化率，显著改善肿瘤微环境(CD8+T细胞浸润)，为PACIFIC方案提供替代选择，发表于《Nature Communications》。

　　

肺癌作为全球发病率最高的恶性肿瘤，其中85%为非小细胞肺癌(NSCLC)，而III期患者中超过15%因肿瘤侵犯关键结构被视为不可切除。EGFR突变作为亚洲患者最常见的驱动基因(中国人群占比50%)，现有标准治疗方案PACIFIC模式(放化疗后免疫维持)的5年内复发率高达80%。尽管第三代EGFR-TKI(如奥希替尼)在晚期患者中疗效显著，但其在不可切除III期患者中的新辅助治疗价值尚未明确。上海肺科医院团队针对这一临床难题，开展了Aumolertinib(第三代EGFR-TKI)新辅助治疗的II期临床试验，研究成果发表于《Nature Communications》。

研究团队采用单臂、开放标签的II期设计(NCT04685070)，纳入56例不可切除III期EGFR突变NSCLC患者，最终51例接受Aumolertinib(110mg/天)治疗。主要终点为客观缓解率(ORR)，次要终点包括主要病理缓解(MPR)率、完全切除(R0)率等。通过RNA测序分析治疗前后肿瘤微环境变化，结合影像学、病理学及生存数据综合评价疗效。

基线特征显示，入组患者平均年龄62.6岁，54.9%为女性，68.6%从不吸烟。EGFR突变亚型包括43.1%外显子19缺失(Ex19-Del)和52.9%外显子21 L858R突变(Ex21-L858R)。治疗结果显示：

1. 疗效终点：达到预设主要终点，ORR为70.6%(95%CI:58-84%)，疾病控制率(DCR)达100%。23例(45.1%)转化为可切除并接受手术，R0切除率100%，MPR率和病理完全缓解(pCR)率分别为21.7%和13.0%。
2. 突变亚型差异：Ex19-Del组较Ex21-L858R组显示更深度的肿瘤退缩(CT靶病灶缩小45.8% vs 31.2%，p=0.003)，且术后残留肿瘤细胞比例更低(19.8% vs 63.5%，p=0.015)。
3. 生存获益：中位随访24个月时，中位无事件生存期(EFS)未达到，1年和2年EFS率分别为88.2%和58.8%。
4. 安全性：96.1%患者出现治疗相关不良事件(TRAEs)，最常见为疲劳(49.0%)、ALT升高(39.2%)和皮疹(35.3%)，3-4级TRAEs发生率9.8%，无5级事件。

RNA测序分析揭示关键机制：

1. 免疫微环境重塑：应答者肿瘤中CD8⁺T细胞、NK细胞和髓系树突细胞浸润增加，伴随细胞毒性分子和HLA表达上调。新出现的免疫富集非纤维化亚型提示潜在免疫治疗机会。
2. 突变特异性差异：Ex19-Del组显示更强的DNA错配修复(dMMR)缺陷和MAPK通路抑制，而Ex21-L858R组呈现FBXO43-SKP2介导的细胞周期激活特征。

该研究首次证实Aumolertinib新辅助治疗可安全有效地使近半数不可切除III期EGFR突变NSCLC转化为可手术状态，并揭示突变亚型特异性响应机制。Ex19-Del患者表现出更优的病理缓解和免疫激活，为精准治疗策略制定提供依据。研究突破性地将第三代EGFR-TKI适应证前移至局部晚期阶段，其诱导的肿瘤微环境重塑更为后续联合免疫治疗奠定理论基础。这些发现对改变当前临床实践具有重要意义，为不可切除III期EGFR突变患者提供全新治疗选择。