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为解决阿尔茨海默病（AD）全基因组关联研究（GWAS）中人群祖先多样性不足及表型匹配问题，研究人员开展 AD 相关大脑 β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积的跨种族 GWAS 及元分析。结果发现 SORL1 新位点，其或在 AD 发病机制中起重要作用，有助于深入理解 AD 遗传学。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个如同 “大脑橡皮擦” 的可怕疾病，正无情地夺走无数患者的记忆与认知能力，严重影响着他们的生活质量，也给家庭和社会带来了沉重负担。目前，AD 的高遗传率虽已明确，可通过全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWAS）找到的遗传变异，却只能解释部分表型差异。这背后的原因主要有两个：一是 GWAS 的结果表型与疾病生物学不匹配，二是研究人群缺乏足够的祖先多样性。以往大多数 GWAS 主要在欧洲人群中开展，这不仅限制了研究结果在其他种族人群中的应用，还可能遗漏许多在欧洲人群中不存在或罕见的变异。同时，传统 AD 诊断依赖临床症状，容易受到多种因素干扰，导致诊断不准确。而基于成像生物标志物的遗传学研究，有望成为解决这些问题的新方向。
为了深入探索 AD 的遗传学奥秘，来自三星医疗中心（Alzheimer’s Disease Convergence Research Center, Samsung Medical Center）等机构的研究人员，开展了一项针对大脑 β- 淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积的跨种族 GWAS 及元分析研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为 AD 的研究开辟了新的道路。
研究人员开展了一系列关键技术的研究。在样本方面，从韩国痴呆医院队列（K-ROAD）招募 4381 名韩国裔个体，获取其全基因组测序（Whole genome sequencing，WGS）或 GWAS 微阵列芯片数据。在基因检测与分析上，进行基因分型、质量控制、数据插补，对 WGS 数据进行严格处理和质量控制；通过主成分分析（Principal component analysis，PCA）确定遗传祖先群体；运用线性回归模型和逆方差加权固定效应元分析进行 GWAS 及元分析；利用张量 QTL 和 COLOC 软件包进行顺式表达数量性状位点（cis-eQTL）定位和共定位分析；对 15 名个体的背外侧前额叶皮质进行韩国单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq），并进行差异基因表达分析。
下面来看具体的研究结果：
- β- 淀粉样蛋白遗传关联分析和元分析（东亚人群阶段 1）：研究人员从 K-ROAD 队列获取 3387 例东亚（East Asian，EAS）样本的 Aβ 和全基因组基因型数据，经严格质量控制和基因分型插补后进行 GWAS，并与外部 GWAS 汇总统计数据进行元分析。最终确定了 3 个全基因组显著位点，包括 APOE4 相关的 rs429358、SORL1 基因内含子区域的 rs76490923 以及 ECRG4 基因的 rs4851914。
- 新关联的复制分析（东亚人群阶段 2）：为验证 SORL1 和 ECRG4 区域与 Aβ 水平显著相关的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP），研究人员在 K-ROAD 队列的后续阶段增加 753 例样本进行基因分型。结果显示，SORL1 区域的 11 个 SNP 与 Aβ 水平相关，其中 rs76490923 在阶段 2 仍显著相关；而 ECRG4 区域的 rs4851914 在复制样本中与 Aβ 水平无显著关联。
- SORL1 变异的比较：研究人员获取欧洲（European，EUR）人群 Aβ 的 GWAS 汇总统计数据，与 EAS 人群结果对比。发现 rs76490923 在 EUR 人群中与 Aβ 水平有边缘显著关联，且效应方向与 EAS 人群一致，但该 SNP 在两个种群中的次要等位基因频率（Minor allele frequency，MAF）差异近十倍。
- 跨种族 GWAS 元分析：研究人员整合 EAS 和 EUR 人群的 Aβ GWAS 汇总统计数据进行跨种族元分析。共确定 4 个与 Aβ 水平相关的全基因组显著位点，包括 APOE 等位基因 rs429358、SORL1 信号 rs76490923，以及之前在 EUR GWAS 中报道过的 CR1 和 FERMT2 基因附近的位点。同时，在提示性关联水平上，还确定了 24 个独立的全基因组提示性位点，并通过通路富集分析发现这些位点与 Aβ 形成、淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein，APP）分解代谢等关键过程相关。
- SORL1 信号与 AD 风险关联：研究人员利用 4042 名 EAS 参与者的个体水平数据，对 SORL1/rs76490923 ± 2 Mb 区域进行病例对照关联分析。结果显示，该变异与 AD 风险呈显著保护关联。在 EUR 人群的大规模 AD 或 AD 代理 GWAS 中，SORL1/rs76490923 变异或其连锁不平衡（Linkage disequilibrium，LD）代理变异也对 AD 风险有保护作用。
- SORL1 与 APOE4 的联合关联：研究人员对 SORL1/rs76490923 基因型剂量和 APOE4 状态进行联合关联分析。发现随着 rs76490923 T 等位基因剂量增加，Aβ 沉积风险逐渐降低。在 APOE4 非携带者中，rs76490923 可使 Aβ 沉积风险降低 43.5%；在 APOE4 携带者中，可降低 55.6%。
- 脑单细胞核 RNA 测序 eQTL 和共定位分析：利用哥伦比亚 ROSMAP 的脑 snRNA-seq 表达数据进行 eQTL 分析，发现 rs76490923 与小胶质细胞中 SORL1 表达水平显著相关，且 GWAS 信号与小胶质细胞特异性 eQTL 信号重叠。
- 脑单细胞核 RNA 测序数据和差异表达基因（DEG）分析：利用 15 名 EAS 个体的 snRNA-seq 数据，研究 SORL1 基因根据 Aβ 阳性的差异表达情况。结果显示，在小胶质细胞中，Aβ 阳性患者的 SORL1 表达水平显著低于对照组。
综合研究结论和讨论，研究人员通过跨种族 GWAS，确定了 SORL1 基因附近与 Aβ 沉积相关的新位点。SORL1 基因在小胶质细胞中的表达与 Aβ 沉积密切相关，携带 SORL1 变异可显著降低 Aβ 阳性的风险。这表明 SORL1 在 AD 发病机制中可能起着重要作用，尤其在 Aβ 沉积方面。此外，研究还强调了研究种族特异性变异的必要性，以及在不同非 EUR 人群中开展遗传研究的合理性。不过，该研究也存在一些局限性，如需要在独立队列中进一步验证 SORL1 变异的发现，脑 snRNA-seq eQTL 和共定位分析中使用的 ROSMAP 数据来自 EUR 人群，以及差异表达分析中尸检数据样本量较小等。但总体而言，这项研究为 AD 的早期诊断和治疗提供了新的潜在靶点和方向，具有重要的科学意义和临床价值。
