成骨不全症（Osteogenesis Imperfecta，OI），又称脆骨病，是一种令人揪心的遗传性全身性结缔组织疾病。患者的骨头如同脆弱的玻璃，轻轻一碰就可能骨折，严重影响生活质量。而且，OI 的临床表现和分子机制十分复杂，不同患者的症状差异很大。在全球范围内，OI 的发病率约为 1:15,000 - 1:20,000，但在哈萨克斯坦，其整体患病率和发病率却鲜为人知。不仅如此，OI 的致病基因众多，多数 OI（约 85 - 90% 的病例）与 COL1A1 或 COL1A2 基因的常染色体显性遗传致病变异有关，还有其他基因也参与其中。然而，中亚地区在许多遗传性疾病（包括 OI）的遗传流行病学研究方面几乎是一片空白。为了填补这一空白，深入了解 OI 的遗传背景和发病机制，来自哈萨克斯坦 “University Medical Center” Corporate Fund、Nazarbayev University、Astana Medical University 以及中国深圳大学医学院等机构的研究人员，开展了一项针对哈萨克斯坦儿科人群中 OI 的遗传景观和表型谱的研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 OI 的诊断、治疗和遗传咨询提供了重要的参考依据。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，选取了 40 例来自非近亲婚姻的 OI 患儿作为研究对象，其中 22 例在 “National Laboratory Astana” 进行全基因组测序（Whole - Genome Sequencing，WGS），18 例在私人实验室进行全外显子测序（Whole - Exome Sequencing，WES）。其次，对采集的外周血样本进行 DNA 提取，然后进行测序文库构建、测序及数据分析。最后，依据相关标准和平台对遗传变异进行注释和解读。
研究结果如下：
患者基本信息与疾病类型分布：40 例患者中，女性略多于男性（n = 21，52.5%），年龄范围为 1 - 17 岁，平均年龄 97 个月（8 岁 1 个月），四分之一的患者有 OI 家族史。通过基因测序分析，确定了不同 OI 类型在研究对象中的分布，包括 3 例 OI I 型、14 例 OI III 型、7 例 OI IV 型、2 例 OI V 型、8 例 OI VI 型和 1 例 OI X 型 。
临床特征与基因型的关系：不同 OI 类型患者的首次骨折年龄和骨折次数差异显著。OI IV 型患者首次骨折的中位年龄最高（Me：3 年），疾病进程相对较轻；OI III 型患者骨折次数最多（Me：20 次），病情更严重。同时，一些临床表型如蓝色巩膜、牙本质发育不全等在不同基因型中均有出现，但晚囟门闭合（>2 年）和心脏异常仅在 COL1A1 基因突变患者中出现，关节过度伸展则出现在非胶原蛋白相关 OI（IFITM5、SERPINF1）患者中。
研究结论和讨论部分表明，该研究首次对哈萨克斯坦儿科人群的 OI 进行了全面遗传分析。一方面，确定了多种 OI 致病基因，虽然 COL1A1 和 COL1A2 基因变异占主导，但常染色体隐性遗传变异（25.7%）比例较高，尤其是 SERPINF1 基因，这暗示了哈萨克斯坦人群独特的遗传背景，值得进一步研究。另一方面，研究揭示了 OI 的临床变异性和基因型 - 表型相关性，有助于提高诊断准确性和开发针对性治疗策略。不过，研究存在样本量较小、部分变异解读困难等局限性。未来需要扩大样本量，开展功能研究，以更深入地了解 OI 的发病机制，推动 OI 的精准诊疗和遗传咨询的发展。
