Tn抗原过表达诱导小鼠慢性胰腺炎的机制研究及其病理学意义

《Scientific Reports》：Overexpression of Tn antigen induces chronic pancreatitis in mice

本期推荐：德国汉堡大学医学中心团队通过构建Cosmc敲除联合GalNT2过表达转基因小鼠模型，首次揭示Tn抗原过表达通过破坏O-糖基化平衡导致胰腺腺泡细胞丢失、纤维化和免疫细胞浸润，为慢性胰腺炎发病机制提供了新的糖生物学视角。该研究发表于《Scientific Reports》，为胰腺疾病治疗靶点开发奠定基础。

　　在生命活动的精密调控中，蛋白质糖基化修饰如同给分子披上"糖衣"，而O-糖基化作为其中重要类型，其异常与多种疾病密切相关。然而，这种"糖衣"缺陷如何导致胰腺疾病，特别是慢性胰腺炎的发生发展，始终是科学界未解的谜题。慢性胰腺炎作为进行性炎症性疾病，全球发病率持续上升，但现有治疗手段仅能缓解症状，无法逆转病程。更令人担忧的是，约30%的慢性胰腺炎患者最终会发展为胰腺癌——这种被称为"癌中之王"的恶性肿瘤。德国汉堡大学医学中心Baris Mercanoglu等研究人员在《Scientific Reports》发表的研究，通过创新性动物模型揭示了O-糖基化关键分子Tn抗原在胰腺炎发生中的核心作用。

研究团队采用条件性基因敲除与转基因技术相结合的策略，主要运用以下关键技术：1）构建胰腺特异性Ptfla-Cre驱动的Cosmc敲除联合Rosa26-GalNT2过表达转基因小鼠模型；2）组织病理学分析（H&E染色、Masson-Goldner三色染色）评估胰腺结构改变；3）免疫组化检测Lipase和胰岛素表达；4）荧光标记凝集素（VVA/PNA）示踪糖基化模式改变；5）流式细胞术量化免疫细胞浸润。

研究结果部分，"GalNT2-Cosmc小鼠模型导致胰腺缩小、体重减轻和高死亡率"显示，双基因修饰小鼠在6周龄时胰腺重量显著降低（p<0.0001），伴随进行性体重下降和50%死亡率。"胰腺组织进行性改变伴随腺泡组织丢失"部分揭示，4周龄起出现显著纤维化和腺泡面积减少（4周p=0.0023，6周p=0.0020）。"GalNT2-Cosmc胰腺组织的组织学和分子特征"中，Masson-Goldner染色显示胶原沉积增加（4周p=0.0037，6周p=0.0003），Lipase阳性区域减少证实外分泌功能受损，而胰岛素阳性区域相对增加提示内分泌代偿。"糖基化模式改变伴随Tn抗原诱导和Core 1结构丢失"部分，Western blot显示GalNT2-Cosmc组VVA阳性率升高而PNA信号几乎消失，证实Tn抗原累积。"慢性胰腺炎模型中巨噬细胞和NK细胞浸润增加"通过流式分析发现CD4⁺CD25⁺T细胞、髓系和淋巴系树突细胞显著增加（p<0.05）。

讨论部分强调，这是首个证明Tn抗原过表达直接导致慢性胰腺炎的体内研究。该发现将O-糖基化缺陷与胰腺炎三大特征——腺泡萎缩、纤维化和炎症浸润联系起来，完善了"异常糖基化-内质网应激-胰腺损伤"的病理链条。特别值得注意的是，研究中发现的Tn抗原阳性消化酶（如Lipase、Amy2等）可能通过类似PRSS1突变致胰腺炎的分子机制，为理解遗传性胰腺炎提供了新视角。从转化医学角度看，该研究不仅为开发基于糖基化调控的胰腺炎治疗策略奠定基础，其揭示的免疫微环境改变更为胰腺炎-癌转化研究提供了重要线索。正如作者指出，炎症微环境中Tn抗原促进的上皮-间质转化（EMT）可能是连接慢性炎症与胰腺癌的关键环节，这一发现对实现胰腺癌早期干预具有重要指导价值。