家族性脑海绵状血管畸形血浆生物标志物的发现：CD31与BDNF的临床价值及疾病分层新策略

编辑推荐：为探索家族性脑海绵状血管畸形(FCCM)的早期诊断标志物，福建医科大学团队通过横断面研究，检测37例FCCM患者及其一级亲属(FDRs)的67种血浆标志物。发现低CD31(P<0.001)和BDNF(P=0.013)是FCCM独立风险因子(AUC=0.845)，而低Serpin E1/PAI-1(P=0.011)与高ROBO4(P=0.013)可预测严重慢性疾病侵袭性(CDA)(AUC=0.913)，为FCCM精准诊疗提供新靶点。

　　脑海绵状血管畸形(CCM)是一种由单层渗漏内皮细胞构成的异常血管簇，其中家族性病例(FCCM)因CCM1/KRIT1、CCM2/malcavernin或CCM3/PDCD10基因突变呈现常染色体显性遗传。尽管约20%的CCM患者会因反复出血或高病灶负荷致残，但临床尚缺乏预测疾病进展的生物标志物。既往研究虽发现sCD14、IL-6等炎症因子与散发病例相关，但针对中国FCCM人群的系统研究仍属空白。福建医科大学附属第一医院神经外科团队通过创新性血浆标志物筛查，为这一难题提供了突破性解决方案。

研究采用横断面设计，对17个FCCM家系的86名成员进行筛查，最终纳入37例经MRI和基因检测确诊的FCCM患者及37名健康一级亲属。通过Luminex X-200系统检测67种血管生成、炎症相关标志物，结合多变量逻辑回归和受试者工作特征(ROC)曲线分析，建立疾病预测模型。关键技术包括：定制化多重微球免疫检测技术实现高通量标志物筛查；广义线性混合模型(GLMM)控制家系聚集效应；严格定义严重CDA标准（18岁前出血/多次出血/SWI显示>25个病灶）。

主要发现呈现于三个层面：首先，在疾病发生机制方面，FCCM患者血浆CD31（又称PECAM-1）浓度显著低于健康亲属（P<0.001），该蛋白作为内皮细胞连接的关键调控分子，其缺失可能导致血管屏障稳定性破坏。同时，神经营养因子BDNF水平下降（P=0.013），提示其通过PI3-kinase/Akt-mTOR通路影响内皮细胞凋亡的潜在作用。二者联合建立的判别模型AUC达0.845，灵敏度84%，特异性78%。其次，在疾病分层方面，严重CDA患者呈现Serpin E1/PAI-1（纤溶酶原激活物抑制物-1）降低（P=0.011）与ROBO4（血管导向受体）升高（P=0.013）的特征性改变。前者缺陷可能加剧出血倾向，后者则反映病理性血管生成过程，组合模型AUC高达0.913，灵敏度达100%。值得注意的是，MPO（髓过氧化物酶）与MMP-8（基质金属蛋白酶-8）呈现强相关性（r=0.92），暗示中性粒细胞介导的炎症反应在CCM进展中的作用。

讨论部分深入阐释了发现的临床价值：CD31/BDNF模型可作为FCCM家系成员的早期筛查工具，尤其对尚未出现症状的基因携带者预警价值显著。而Serpin E1/PAI-1与ROBO4的组合不仅为手术干预时机选择提供依据，更揭示了纤溶系统失衡与血管导向信号紊乱在疾病恶化中的协同作用。作者特别指出，相较于欧美人群已报道的炎症标志物，中国FCCM患者特征谱存在差异，这种族群特异性对个体化诊疗方案的制定具有重要指导意义。

该研究首次系统描绘了中国FCCM人群的血浆标志物图谱，其创新性体现在三方面：技术上采用高维度标志物筛查结合机器学习建模；临床上建立适用于家系筛查和风险分层的实用工具；机制上为CD31-BDNF轴在血管稳定性维持中的作用提供新证据。未来需通过多中心队列验证标志物的预测效能，并探索针对这些靶点的干预策略能否改变FCCM自然病程。论文发表于《Scientific Reports》，为血管畸形领域的精准医学实践迈出关键一步。