ADRB2 rs1042714基因变异与早产儿视网膜病变的关联：肾素-血管紧张素-醛固酮系统的新视角

《Scientific Reports》：Association of the ADRB2 rs1042714 variant with retinopathy of prematurity highlights the importance of the renin-angiotensin-aldosterone system

编辑推荐：本研究针对早产儿视网膜病变(ROP)的遗传机制，通过分析210名孕周<33周的早产儿，发现ADRB2 rs1042714G等位基因是ROP（尤其增殖型）的独立风险因素，并与呼吸衰竭治疗及AGTR1 rs5186A>C变异存在协同效应。研究揭示了血管内皮生长因子(VEGF)通路与肾素-血管紧张素系统(RAAS)的交互作用，为靶向干预提供新思路。

　　

早产儿视网膜病变(ROP)是全球儿童致盲的首要原因，其临床进展与婴儿血管瘤(IH)存在惊人相似性，提示两者可能共享风险因素和分子机制。随着新生儿重症监护技术的进步，极低出生体重儿的存活率显著提升，但ROP发病率却呈现持续上升趋势，在2008-2019年间达到5.4%-10%。尽管抗VEGF药物已应用于临床，但存在系统性毒性、治疗后复发等局限，且目前缺乏有效的早期预测手段。面对这一严峻挑战，波兰波兹南医科大学的研究团队开展了一项开创性研究，通过多基因关联分析和蛋白互作网络构建，揭示了ADRB2基因变异在ROP发病中的关键作用及其与RAAS系统的协同效应，相关成果发表在《Scientific Reports》。

研究团队采用病例对照设计，纳入210名孕周<33周的早产儿（70例无ROP、70例自发缓解ROP、70例需治疗ROP），通过TaqMan探针qPCR技术检测ANTXR1 rs119475040、ADRB2 rs1042714、FLT4 rs34255532、IGF1R rs2229765和KDR rs121917766等7个基因变异。利用STRING数据库构建蛋白互作网络，采用χ²检验、多因素ANOVA和交互作用模型（Botto-Khoury法）进行统计分析，评估基因-环境(G×E)和基因-基因(G×G)交互效应。

研究结果部分，"Characteristics of studied infants"显示三组婴儿在孕周(27.7±1.8周)、出生体重(1107.2±223.7g)等基线特征上存在显著差异(P<0.0001)。"Genotypes and ROP in the studied population"部分揭示ADRB2 rs1042714G等位基因频率在需治疗ROP组最高(0.621)，显著高于对照组(0.421)。与CC纯合子相比，CG和GG基因型使任何阶段ROP风险分别增加1.3倍和2.9倍，增殖型ROP风险增加2.3倍和4.5倍(P=0.002)。"Gene x environment interactions"发现ADRB2 79G等位基因与表面活性剂治疗、机械通气存在显著协同效应，联合OR值达9.0-43.0，Rothman协同指数(S)为3.9-4.5。"Protein-protein interaction network"分析显示ADRB2通过VEGFB与RAAS组分(AGTR1、ACE)形成直接互作模块，而GWAS鉴定的ROP相关基因DPP4与CXCL12独立成簇。

在讨论环节，研究强调了三个关键发现：首先，ADRB2 Gln27Glu变异导致受体脱敏，可能通过调控缺氧诱导的VEGF/IGF1/HIF1α信号级联影响视网膜血管发育。其次，该变异与呼吸系统并发症的协同效应具有临床特异性——在波兰人群中，79GG基因型使ELGA风险增加1.95倍(P=0.029)，与吸烟协同增加冠心病风险的既往报道形成有趣对比。最后，ADRB2-AGTR1交互使增殖型ROP风险激增17.5倍(S=3.4)，提示RAAS抑制剂或β受体阻滞剂的联合应用可能成为新的治疗策略。局限性包括样本量较小(但统计效能达75-97%)、缺乏母亲基因型数据等。

这项研究首次系统阐述了ADRB2在ROP中的遗传贡献，其创新性体现在三方面：从临床关联上，解释了为何相同氧疗条件下部分早产儿更易发生ROP；从机制上，揭示了神经内分泌(肾上腺素)-血管活性(RAAS)-生长因子(VEGF)的三维调控网络；从转化医学角度，为开发基于基因分层的个性化治疗方案（如β受体阻滞剂时机选择）提供了理论依据。未来研究可扩大样本验证这些发现，并探索母体基因型-胎儿基因型互作对ROP风险的潜在影响。