靶向 DDX54：解锁高肿瘤突变负荷免疫荒漠型肺癌免疫治疗新潜能

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：DDX54 downregulation enhances anti-PD1 therapy in immune-desert lung tumors with high tumor mutational burden

为解决约 30% 高肿瘤突变负荷（TMB-H）但缺乏 T 细胞浸润的免疫荒漠型肿瘤对免疫治疗不敏感的问题，研究人员开展了基于基因调控网络分析识别免疫肿瘤靶点的研究。结果发现敲低 DDX54 可增加免疫细胞浸润、提高抗 PD-1 治疗敏感性，有助于提升癌症免疫治疗效果。

　　虽然高突变负荷是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的免疫检查点抑制剂（ICIs）生物标志物，但部分高肿瘤突变负荷（TMB-H）的免疫荒漠型肺癌仍对其耐药。研究人员确定 DDX54 是高突变负荷免疫荒漠型肺癌的关键调节因子，敲低它能降低对 ICIs 的耐药性。DDX54 通过诱导 CD38 和 CD47 表达、抑制免疫细胞浸润，营造免疫逃逸的肿瘤微环境（TME），降低 ICIs 疗效。敲低 DDX54 联合抗 PD-1 治疗，可增加 T 细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）和抗肿瘤单核细胞浸润，使肿瘤对抗 PD-1 治疗更敏感。这些发现表明，靶向 DDX54 可将免疫荒漠型肿瘤重编程为免疫炎性肿瘤，有望提升癌症患者免疫治疗的疗效。高肿瘤突变负荷（TMB-H）是预测癌症对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应的生物标志物，表明免疫细胞能否充分识别癌细胞为非自身细胞。然而，来自癌症基因组图谱（TCGA）的数据显示，约 30% 的癌症虽 TMB-H，但属于缺乏 T 细胞浸润的免疫荒漠型肿瘤。由于这类肿瘤的潜在机制尚未明确，迫切需要将其转化为免疫炎性肿瘤，增强对抗 PD-1 治疗的反应性。在此，研究人员提出一种基于基因调控网络分析识别免疫肿瘤靶点的系统框架，并验证这些靶点在将免疫荒漠型肿瘤转化为免疫炎性肿瘤中的作用。特别地，研究人员发现 DEAD-box 解旋酶 54（DDX54）是 TMB-H 免疫荒漠型肺癌免疫逃逸的关键调节因子，敲低 DDX54 可增加免疫细胞浸润，提高对抗 PD-1 治疗的敏感性。