基于综合生物信息学分析与机器学习鉴定新型 IL-17 相关基因：银屑病预后与治疗的生物标志物

《Scientific Reports》：Identification of novel IL17-related genes as prognostic and therapeutic biomarkers of psoriasis using comprehensive bioinformatics analysis and machine learning

为探究 Th17/IL-17A 轴上游调控基因，解决银屑病发病机制遗传层面认知不足的问题，研究人员开展了识别银屑病相关靶基因的研究。结果发现 CCR7、IL2RG 和 PLEK 与银屑病密切相关，这为银屑病诊断和治疗提供新方向。

　　银屑病，一种常见的慢性皮肤疾病，就像皮肤上的 “顽固分子”，困扰着全球 2%-4% 的人群。它具有多基因遗传背景，给患者的生活带来诸多不便，也给社会造成了不小的医疗负担。目前，虽然已知 Th17/IL-17A 轴在银屑病发病机制中起着关键作用，但该通路上游仍有许多调控基因未被发现，这就好比一座大厦，我们知道了主要框架，却对一些关键的 “螺丝钉” 了解甚少，这大大限制了我们对银屑病发病机制在遗传层面的理解，也阻碍了更精准的临床诊断和前沿治疗方案的开发。

为了攻克这些难题，来自宜昌市夷陵医院、黄冈师范学院、三峡大学等多家国内研究机构的研究人员联合开展了一项意义重大的研究。他们致力于识别与银屑病相关的新型基因，希望能为这座 “遗传大厦” 找到更多关键的 “螺丝钉”，从而为银屑病的治疗和诊断开辟新的道路。最终，研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。他们从 GEO 数据集获取了多个包含正常健康供体（NHD）和银屑病样本的数据集，如 GSE14905、GSE13355 等。通过基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）评估 NHD 和银屑病患者 Th17 细胞与 IL-17A 信号通路的相关性；利用加权基因共表达网络分析（Weighted gene co-expression networks analysis，WGCNA）识别与 IL-17A 通路相关的模块；运用 LASSO 回归和支持向量机（Support Vector Machine，SVM）算法筛选核心基因。此外，还通过构建小鼠模型、进行苏木精 - 伊红（Hematoxylin and eosin，HE）染色、实时定量聚合酶链反应（Real-time quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR）和蛋白质免疫印迹（Western blot，WB）等实验来验证基因功能。

研究结果主要包括以下几个方面：

1. 关键模块与枢纽基因筛选：通过对 28 种免疫细胞类型的评估，发现银屑病患者 Th17 细胞浸润显著增加。GSEA 分析表明，银屑病患者 Th17 细胞分化和免疫反应上调，IL-17A 信号通路显著富集。利用 WGCNA 分析，构建共表达矩阵，识别出 10 个模块，其中深橙色模块与银屑病和 IL-17A 信号通路关联最强，并在该模块中确定了 116 个候选枢纽基因。
2. 差异表达基因（DEGs）的功能富集分析：构建前 20 个枢纽基因的蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein–Protein Interaction，PPI）网络，发现其主要参与 T 细胞受体信号通路。通过对上游转录调节因子的分析，揭示了相关调控网络。
3. 枢纽基因的筛选与验证：运用 LASSO 分析、随机森林和 SVM - RFE 算法，最终确定 CCR7、IL2RG 和 PLEK 为核心基因。在多个数据集及医院收集的标本中，均验证了这三个基因以及 IL-17 在银屑病组织中的表达显著上调。在小鼠模型实验中，同样证实了这些基因在银屑病样病变小鼠皮肤组织中的表达增加。
4. PLEK 基因功能研究：通过对小鼠进行实验，发现敲低 PLEK 基因可减轻 IL-17A 相关炎症和银屑病症状。研究还发现 PLEK 主要在 CD4⁺T 细胞、成熟树突状细胞（dentritic cells，DC）和自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）中表达，且在 CD4⁺T 细胞中，PLEK 通过 IL-17A 相关炎症在银屑病发病机制中发挥重要作用。

研究结论表明，该研究成功识别出 CCR7、IL2RG 和 PLEK 这三个与银屑病密切相关的新型基因，且首次将 PLEK 作为银屑病致病基因进行报道。这些基因与 Th17/IL-17A 信号通路紧密相关，为深入理解银屑病发病机制提供了新的视角。同时，也为银屑病的临床诊断和治疗提供了潜在的生物标志物和治疗靶点，有望推动银屑病治疗领域的进一步发展，为众多银屑病患者带来新的希望。

讨论部分指出，虽然此前已有许多基因组学研究揭示了银屑病的遗传易感性，但仍有许多未知有待探索。此次研究发现的新型基因，进一步丰富了我们对银屑病发病机制的认识。CCR7 可能通过引导 DC 迁移，促进 Th17 细胞增殖和 IL-17A 分泌，从而参与银屑病的发生；IL2RG 可能通过影响 IL-2 信号通路，促进 Th17 细胞分化和 IL-17A 分泌，加重炎症反应；PLEK 则为银屑病的治疗提供了新的潜在靶点。这些发现不仅有助于我们更深入地理解银屑病的发病机制，也为未来开发更精准、有效的治疗方法奠定了基础。