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认知功能障碍是精神疾病的重要维度，如抑郁症等。为探究帕罗西汀（paroxetine）改善认知的机制，青岛大学研究人员开展帕罗西汀对神经元 Kv7/M 通道作用的研究。结果发现其浓度依赖性抑制 Kv7/M 通道电流，增强海马神经元兴奋性，为认知障碍治疗提供新思路。
在精神疾病的研究领域，认知功能障碍一直是困扰学界的难题。像抑郁症、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等常见精神疾病，患者往往伴随着各种认知缺陷，如记忆力下降、注意力不集中等。这些认知问题严重影响患者的生活质量，给临床治疗带来巨大挑战。目前，虽然有多种药物用于治疗精神疾病，但对于药物改善认知功能的具体机制却知之甚少。就拿广泛使用的抗抑郁药帕罗西汀来说，它是一种选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），在缓解抑郁症状的同时，还能改善患者的记忆和注意力，可背后的原理却一直是个谜。在这样的背景下，为了揭开帕罗西汀改善认知功能的神秘面纱，青岛大学的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Translational Psychiatry》上，为相关领域的研究和临床治疗提供了新的方向和理论依据。
研究人员为了深入探究帕罗西汀对神经元的影响，采用了多种关键技术方法。在细胞层面，通过细胞培养和转染技术，将相关基因转染到中国仓鼠卵巢（CHO）细胞和人胚肾 293T（HEK293T）细胞中，为后续实验提供研究对象。利用电生理学方法，包括全细胞记录、单通道记录以及对海马神经元 M 电流和动作电位的记录，精确测量通道电流和神经元电活动变化。还运用分子对接和位点突变技术，确定药物与通道蛋白的结合位点和关键氨基酸残基。
研究结果如下：
- 帕罗西汀对 Kv7.2/Kv7.3 电流和单通道的浓度依赖性抑制：通过穿孔全细胞膜片钳记录实验，研究人员发现帕罗西汀能浓度依赖性抑制稳定表达于 CHO 细胞的 Kv7.2/Kv7.3 电流，半数抑制浓度（IC50）为 3.6±0.2 μΜ。在单通道记录实验中，3 μΜ 帕罗西汀显著降低 Kv7.2/Kv7.3 单通道开放概率，且不改变单通道电导。这表明帕罗西汀在宏观和单通道电流水平都能直接作用于 Kv7.2/Kv7.3 通道。
- 对 Kv7.2 电流的抑制作用：Kv7.2 是神经元天然 M 电流的重要组成部分，帕罗西汀同样对其有浓度依赖性抑制作用，IC50为 12.3±6.5 μM。在接近 IC50浓度时，帕罗西汀使 Kv7.2 通道的半激活电压（V1/2）轻微右移，减慢激活动力学，对失活动力学无显著影响，还降低了 Kv7.2 单通道开放概率。
- 对不同 Kv7 亚型的选择性抑制：研究人员测试了帕罗西汀对 HEK293T 细胞中瞬时表达的 Kv7 各亚型（Kv7.1 - Kv7.5）的抑制作用。结果显示，帕罗西汀对各亚型均有浓度依赖性抑制，但对 Kv7.1、Kv7.4 和 Kv7.5 的抑制效力相对较弱。在接近各亚型 IC50浓度时，帕罗西汀对 Kv7.1 电压依赖性激活曲线有轻微右移，对 Kv7.4 和 Kv7.5 无显著影响，同时改变了 Kv7.1 的激活和失活动力学，对 Kv7.4 和 Kv7.5 的动力学无明显作用。
- 对海马神经元 M 电流和神经元放电的影响：在海马神经元实验中，帕罗西汀抑制天然 M 电流，3 μΜ 和 10 μΜ 的帕罗西汀分别抑制 M 电流 31.5±4.6% 和 52.4±2.0%。同时，帕罗西汀使海马神经元静息膜电位（RMP）去极化，3 μΜ 和 10 μΜ 时分别使 RMP 改变 8.6±1.8 mV 和 14.1±1.1 mV，还显著增加神经元放电活动，表明其可增强海马神经元兴奋性。
- 确定关键抑制位点：通过分子对接和位点突变实验，研究人员确定了 Kv7.2 中对帕罗西汀抑制作用关键的残基。如 S4 段的 D212 和 S5 段的 F304，D212A 突变使帕罗西汀对 Kv7.2 和 Kv7.2/Kv7.3 异源通道的抑制作用降低约三倍，F304A 突变也显著降低通道对帕罗西汀的敏感性。
研究结论和讨论部分指出，本研究首次发现帕罗西汀是神经元 Kv7 通道的抑制剂，其对 Kv7 通道的抑制具有浓度依赖性，能降低单通道开放概率，对电压依赖性激活影响较小（除 Kv7.1 外），D212 和 F304 是关键作用位点，还能通过抑制 M 电流增强海马神经元兴奋性。目前已知的神经元 Kv7 通道抑制剂较少，帕罗西汀的发现丰富了该领域的研究。而且，临床应用中帕罗西汀的脑内浓度与抑制 Kv7.2/Kv7.3 通道的 IC50值重叠，表明其抑制 Kv7 通道在治疗中可能具有重要意义。虽然帕罗西汀还影响其他离子通道，但这一发现为其在认知障碍治疗方面提供了新的潜在用途，也为设计更具选择性的 Kv7 通道调节剂指明了方向 。
