DNA 编码文库与机器学习模型联用助力药物靶点发现：开拓创新与关键突破

在药物研发中，hit finding 过程昂贵且漫长。研究人员开展 “Evaluation of DNA encoded library and machine learning model combinations for hit discovery” 的研究，用三种 DEL 和五种 ML 模型筛选两个靶点，发现 HG1B DEL 训练的模型表现佳，为药物发现提供新思路。

　　在药物研发的早期阶段，寻找具有特定活性、能与目标蛋白结合的小分子化合物（hit finding）是至关重要的一步。然而，传统的 hit finding 方法既昂贵又耗时，这极大地阻碍了新药研发的进程。为了加快和优化这一过程，研究人员不断探索新的技术和方法。DNA 编码文库（DEL）技术应运而生，它能够以集合的方式筛选数百万到数十亿的化合物，相比传统方法，具有速度快、成本低的优势。同时，DEL 筛选产生的大量结合和非结合数据，为机器学习（ML）模型的训练提供了丰富素材，使得利用 ML 模型进行超高通量虚拟筛选成为可能。

在此背景下，来自 Broad Institute of MIT and Harvard 等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们旨在探究不同 DEL 组成和基于 DEL 数据训练的不同 ML 模型，对 DEL + ML 范式用于 hit discovery 的结果有何影响。研究人员选择了两个特征明确的药物靶点 Casein kinase 1α/δ（CK1α/δ），针对三种不同大小和化学组成的 DEL（MilliporeSigma DEL、HitGen OpenDEL? 和 DOS-DEL）进行筛选。随后，利用筛选结果训练了五种不同的 ML 模型，包括传统模型（如 Random Forest）和深度神经网络模型（如 Multi-Layer Perceptron 和 ChemProp）。

该研究发表在《npj Drug Discovery》上，具有重要的意义。它为 DEL + ML 范式在 hit discovery 中的应用提供了深入见解，强调了训练数据中化学多样性和 ML 模型泛化性相较于准确性的重要性。同时，研究人员公开了研究结果，为后续的药物研发和类似研究提供了宝贵的资源和参考。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：

1. DEL 筛选：对三种 DEL 在五种不同条件下进行筛选，包括空白对照、单独的 CK1α 或 CK1δ 以及它们与抑制剂结合的情况，以识别不同类型的结合物。
2. 数据处理与模型训练：对筛选数据进行处理，根据富集分数或效应大小确定正数据集（orthosteric DEL binders）和负数据集，用于训练 ML 模型，并通过五折交叉验证调整模型参数。
3. 模型评估与验证：使用已知结合物的验证集和包含 140,000 种化合物的盲评估集来评估模型性能，通过生物物理结合测定（如表面等离子共振，SPR）验证预测的结合物和非结合物。

下面介绍具体的研究结果：

1. DEL + ML 工作流程：该工作流程包含 DEL 筛选、数据准备、模型开发、命中预测和实验验证五个模块。研究人员用三种 DEL 对 CK1α/δ 进行筛选，根据筛选结果确定 orthosteric binders 等不同类型的结合物，并用于训练 ML 模型123。
2. ML 模型性能：不同 DEL 训练的 ML 模型在 “in-DEL hold-out test” 和 “independent validation” 中的表现各异。HG1B DEL 训练的模型在非 DEL 验证集中能正确识别大多数结合物，表明其泛化能力强；ChemProp 模型在所有测试中表现最佳，能更准确地预测结合物4。
3. 预测和验证命中分析：从盲评估集中选择化合物进行实验验证，发现大多数预测结合物具有类药性质，HitGen DEL 训练的模型命中率最高。同时，化学空间覆盖分析表明，不同 ML 模型和 DEL 对预测结合物的筛选有重要影响567。
4. DEL + ML 管道的命中率：实验验证结果显示，总体命中率为 10%，HG1B DEL 训练的模型确认命中率最高，ChemProp 模型在识别确认结合物方面表现最优87。
5. 确认结合物分析：确认的结合物分子量在 400 - 500 Da 之间，多数符合 Lipinski 规则，具有不同的结合亲和力，部分结合物达到纳摩尔级结合力9。

研究结论和讨论部分指出，化学多样性、训练数据的正负平衡、DEL 结合物与非 DEL 结合物的相对接近程度以及 DEL 分子的类药性质，对 ML 模型的泛化性、稳健性和 DEL + ML 管道的命中率有积极影响。此外，神经网络模型（如 MLP 和 ChemProp）在预测准确性上优于传统 ML 模型。研究人员还发现，筛选 DEL 数据集和预测结合物以获得更多类药化合物，有助于提高命中率。

这项研究展示了 DEL 筛选数据与 ML 模型结合用于发现新型类药命中的有效性，为药物研发提供了新的策略和方法。其开源的代码和数据，也为后续研究奠定了基础，推动了药物研发领域的发展。