慢性乙醇暴露导致纹状体价值计算的性别依赖性损伤：决策神经机制的新发现

本研究针对慢性乙醇（EtOH）暴露如何长期影响决策神经机制这一关键问题，通过动态概率反转学习（dynaPRL）任务结合强化学习模型和单细胞记录技术，首次揭示了纹状体背内侧区（DMS）神经计算存在显著性别差异。研究发现雄性大鼠表现出适应性学习缺陷和探索行为减少，伴随DMS中结果编码增强和选择编码减弱；而雌性大鼠则呈现独特的神经活动模式。该成果为理解酒精依赖的认知障碍提供了新的神经计算框架，发表于《Science Advances》。

　　酒精依赖导致的认知功能障碍一直是神经科学领域的重大挑战，特别是慢性乙醇（EtOH）暴露如何长期影响决策过程仍存在诸多谜团。传统观点认为纹状体在价值计算中起核心作用，但关于乙醇如何改变其神经动力学，以及是否存在性别特异性影响，此前缺乏系统研究。更棘手的是，临床观察发现酒精使用障碍存在明显性别差异，而动物模型研究却未能充分解释其神经机制。

针对这一科学难题，约翰斯·霍普金斯大学的研究团队设计了一项创新性研究。他们采用慢性间歇性乙醇（CIE）蒸气暴露模型模拟人类酒精依赖，随后通过动态概率反转学习（dynaPRL）任务——一种通过变化奖励概率和不可预测转换来增加认知挑战的行为范式，结合计算建模和单细胞电生理记录技术，系统探究了长期戒断后决策行为的改变及其神经基础。这项重要成果发表在《Science Advances》上，为理解酒精依赖的神经机制提供了全新视角。

研究团队运用了多项关键技术：1）慢性间歇性乙醇蒸气暴露模型建立依赖状态；2）动态概率反转学习行为范式评估认知灵活性；3）支持向量机（SVM）和均匀流形近似投影（UMAP）进行高维行为数据分析；4）分层贝叶斯强化学习模型拟合行为数据；5）纹状体背内侧区（DMS）单细胞电生理记录技术。

研究结果揭示了一系列重要发现：
"长期戒断产生性别特异性行为模式"：通过dynaPRL任务发现，雄性EtOH暴露大鼠在低-高不确定性转换时表现出适应性学习缺陷，而雌性大鼠行为基本不受影响。机器学习分析显示，雄性EtOH组的行为模式可被显著区分。

"慢性乙醇暴露减缓雄性适应性学习"：定量分析显示，EtOH暴露雄性大鼠在面临高不确定性环境时，学习速率（λ）显著降低（t₍₁₅₎=2.3，P=0.036），时间常数（τ=1/λ）增加，表明需要更多经验适应新环境。

"价值更新机制性别差异"：强化学习建模显示，EtOH暴露增强了两性对奖励的学习率（α⁺），但仅在雄性中显著增强了对未选择选项的遗忘率（θ^-，dBF=8.35），导致对已选择行为的过度偏好。

"DMS神经编码的性别特异性改变"：单细胞记录显示，EtOH暴露雄性大鼠DMS中结果编码神经元比例增加至80%（vs对照组50%），而选择编码减少；雌性则表现为选择编码增强和结果信号持续时间延长。在价值信号方面，雄性表现出状态值（ΣQ）和政策信号（ΔQ）编码的快速衰减，以及选择值（Qc）编码的增强。

这项研究首次系统阐明了慢性乙醇暴露如何通过改变纹状体神经计算导致决策障碍，并揭示了显著的性别差异。其重要意义在于：1）建立了从行为到神经机制的多层次解释框架；2）发现雄性特异性DMS神经编码改变与行为僵化直接相关；3）为开发性别特异性的酒精依赖治疗策略提供了新靶点；4）创新的dynaPRL任务为研究不确定性决策障碍提供了敏感范式。这些发现不仅推进了对酒精相关认知障碍的理解，也为其他成瘾性疾病的研究提供了重要参考。