从延迟摄食反馈中学习的神经机制：大脑如何跨越时间建立味觉与反馈的联系

《Nature》：A neural mechanism for learning from delayed postingestive feedback

为解决大脑如何将进食时的味觉刺激与数分钟或数小时后的摄食后反馈信号相关联这一问题，研究人员开展了关于从延迟摄食反馈中学习的神经机制的研究。结果发现杏仁核（Amygdala）在其中起关键作用，这一发现有助于理解大脑的学习机制。

　　在自然界中，动物需要准确判断食物的价值，避免食用有毒食物，选择营养丰富的食物。然而，食物进入体内被消化吸收后产生的摄食后反馈信号，往往会在进食数分钟甚至数小时后才出现，大脑究竟如何将进食时体验到的味觉与这种延迟的反馈信号建立联系，一直是科学界尚未解开的谜团。条件性味觉厌恶（Conditioned Flavor Aversion，CFA）是一个典型的例子，人类、啮齿动物等在经历食物中毒症状后，会对可能有毒的食物产生长期厌恶，即便进食与不适症状之间存在数小时的延迟，动物也能在一次配对后就对新食物产生 CFA。此前的研究虽聚焦于相关解剖通路，但仍不清楚味觉和不适信号在大脑中最终汇聚的位置和方式。

为了深入探究这一复杂的神经机制，来自普林斯顿大学神经科学研究所（Princeton Neuroscience Institute）的研究人员展开了一系列实验研究。他们的研究成果发表在《Nature》杂志上，为我们理解大脑如何从延迟摄食反馈中学习提供了重要线索。

研究人员在实验过程中运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，使用了野生型小鼠（JAX 000664）和 Calca^cre小鼠（JAX 033168），通过控制饮食和进行相关手术，构建不同的实验模型。在检测技术上，采用光遗传学技术，通过病毒注射使特定神经元表达光敏感蛋白，利用光刺激来调控神经元活动；运用神经像素（Neuropixels）记录技术，对神经元活动进行高分辨率、长时间的记录；借助全脑 FOS 成像技术，以 FOS 蛋白作为神经元激活的标记，观察大脑在不同阶段的激活情况。

1. 新奇味觉支持一次性 CFA 学习

研究人员利用小鼠对新奇和熟悉味觉的不同反应来研究 CFA 学习机制。实验中，小鼠分别饮用新奇或熟悉的甜味葡萄饮料，30 分钟后腹腔注射氯化锂（LiCl）诱导胃肠道不适。结果显示，与不适配对的新奇味觉小鼠产生了强烈稳定的厌恶，而熟悉味觉小鼠仍偏好该饮料。这表明新奇味觉能够支持一次性延迟 CFA 学习，为后续研究奠定了基础。

2. 全脑 FOS 成像研究 CFA 过程

通过全脑 FOS 成像技术，研究人员对比了小鼠在摄入新奇和熟悉味觉时大脑的激活模式。在 CFA 学习的各个阶段（摄入、不适、记忆检索），采集小鼠大脑样本进行处理和成像。结果发现，新奇味觉在摄入阶段优先激活一组感觉和杏仁核结构，熟悉味觉则主要激活边缘系统区域。并且，在不适和记忆检索阶段，大脑的激活模式会向代表新奇味觉转变，这表明杏仁核网络在整个学习过程中对新奇味觉有特殊反应。

3. CGRP 神经元介导不适效应

研究发现，后脑的 CGRP 神经元在传递内脏不适信号到杏仁核过程中起重要作用。LiCl 注射会激活 CGRP 神经元，这些神经元与杏仁核形成密集的单突触连接。光遗传刺激 CGRP 神经元能够模拟 LiCl 诱导的不适效应，促使小鼠对新奇味觉产生 CFA。同时，CGRP 神经元刺激对杏仁核的激活作用在新奇味觉条件下更强，且这种激活并不依赖于特定的杏仁核细胞类型。

4. 不适重新激活味觉编码神经元

为了探究味觉和不适信号在单细胞水平的整合机制，研究人员在杏仁核的核心区域中央杏仁核（CEA）进行高分辨率神经元活动记录。实验发现，在摄入阶段，新奇味觉会激活部分 CEA 神经元，但这些神经元在摄入结束后活动显著降低，说明持续性激活并非杏仁核关联味觉与延迟不适信号的机制。而延迟的 CGRP 神经元刺激能够特异性地重新激活新奇味觉编码的 CEA 神经元，且这种重新激活与 CGRP 神经元输入释放的谷氨酸直接相关，为时间信用分配提供了潜在机制。

5. 不适驱动群体水平的味觉重新激活

通过群体水平的分析，进一步证实了 CGRP 神经元活动在延迟不适期间会特异性地重新激活 CEA 中的味觉表征。研究人员训练了一个多项式逻辑回归解码器，利用解码分析发现 CGRP 神经元刺激能够可靠地重新激活群体水平的味觉表征，而对水的表征则很少激活。主成分分析（PCA）也显示，CGRP 神经元刺激的神经轨迹与新奇味觉摄入的轨迹相似，从群体层面说明了不适对味觉表征的重新激活作用。

6. 不适增强味觉表征

研究人员通过跟踪神经元活动发现，不适信号不仅重新激活味觉表征，还能增强其稳定性。对同一 CEA 神经元在学习前后的反应分析表明，接受更多 CGRP 神经元输入的新奇味觉编码神经元在记忆检索时对味觉的反应更强，而水编码或非选择性神经元则无此现象。这说明 CGRP 神经元诱导的功能可塑性能够稳定杏仁核对条件味觉的反应，而熟悉化则会使杏仁核中的味觉表征退化。

7. 新奇味觉触发 PKA 活性

此前研究表明生化信号在 CFA 中起重要作用，因此研究人员探究了 PKA-CREB 通路与味觉表征重新激活和稳定的关系。通过在 CEA 中记录 PKA 活性，发现新奇味觉会强烈增加 PKA 活性，而熟悉味觉影响较小。这表明 PKA 的新奇性依赖性门控可能作为一种生化资格痕迹，增加新奇味觉编码神经元对延迟不适信号的反应性，促进杏仁核中新奇味觉表征的选择性重新激活和可塑性。

研究结论表明，摄食后不适信号通过 CGRP 神经元选择性地重新激活近期进食时体验到的味觉的神经表征，这种重新激活在记忆检索时稳定或增强了味觉表征，为大脑解决 CFA 中固有的信用分配问题提供了一种神经机制。虽然此前有研究表明神经重新激活在学习和记忆中起作用，但该研究将这一概念应用于摄食后学习和 CFA 范式，发现了结果信号直接触发重新激活的作用以及相关的细胞类型特异性通路，揭示了结果驱动的味觉重新激活与记忆检索时增强的味觉表征之间的关系。此外，该研究还提出了一些有待进一步研究的问题，如不适驱动的重新激活对特定新奇味觉的特异性机制，以及杏仁核中味觉表征的重新激活与岛叶（insula）中的相关机制如何关联等。这些研究成果不仅加深了我们对大脑从延迟摄食反馈中学习机制的理解，也为后续研究开辟了新的方向，有望为相关神经科学和健康医学领域的发展提供重要的理论基础。