《Nature》双歧杆菌助力婴儿疫苗最佳免疫应答：早期抗生素影响及干预新策略

《Nature》：Bifidobacteria support optimal infant vaccine responses

在全球免疫计划中，疫苗免疫应答存在个体差异且常不理想，抗生素暴露对疫苗免疫影响机制不明。研究人员开展 “抗生素与免疫反应（AIR）” 研究，发现早期抗生素暴露影响婴儿疫苗免疫原性，双歧杆菌可改善。这为优化疫苗保护及抗生素管理提供依据。该研究成果发表在《Nature》杂志上

　　

在全球范围内，疫苗接种是预防传染病的重要手段，每年能避免数百万死亡。然而，人们对疫苗的免疫反应却存在很大差异，部分人群的免疫应答并不理想，尤其是那些最易受传染病威胁的群体。与此同时，越来越多的证据表明，肠道微生物群可能在其中发挥着关键作用，影响着个体对疫苗的免疫反应。另外，抗生素在临床中的广泛使用也引发了诸多问题，已有研究显示，抗生素暴露可能会损害疫苗的免疫效果，但背后的机制却一直模糊不清。在这样的背景下，深入探究抗生素暴露与疫苗免疫应答之间的关系显得尤为重要，它对于优化疫苗接种策略、提高疫苗保护效果具有重要意义。

为了揭开这些谜团，来自南澳大利亚健康与医学研究所（South Australian Health and Medical Research Institute，SAHMRI）、弗林德斯大学弗林德斯健康与医学研究所等多个机构的研究人员开展了一项前瞻性观察研究 ——“抗生素与免疫反应（AIR）” 研究。该研究成果发表在《Nature》杂志上，为我们理解抗生素对疫苗免疫的影响提供了重要线索。

研究人员采用系统疫苗学方法，对 191 名健康、顺产的足月婴儿从出生到 15 个月进行了追踪观察。他们将婴儿分为未暴露于抗生素组（no - ABX，n=80）和暴露于抗生素组（ABX，n=111），后者又进一步细分为直接新生儿抗生素暴露组（neo - ABX）、产时抗生素暴露组（IP - ABX）和产后抗生素暴露组（PN - ABX）。研究过程中，详细记录了婴儿的疫苗接种情况，并在不同时间点采集血液和粪便样本进行分析。

在技术方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：首先，通过血清学检测方法，如免疫分析，测定血清中针对不同疫苗抗原的 IgG 和 IgA 抗体滴度，以此评估疫苗的免疫效果；其次，利用转录组分析技术，对婴儿外周血转录组进行测序，研究抗生素暴露对基因表达的影响；再者，采用宏基因组测序技术，分析粪便样本中微生物群落的组成和功能，探究肠道微生物群与疫苗免疫之间的关系；此外，还通过动物实验，以无菌（GF）小鼠为模型，进一步验证在人体研究中发现的现象和机制。

研究结果如下：

1. 抗生素暴露影响疫苗抗体滴度：与未暴露于抗生素的婴儿相比，在接种 13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）、6 合 1 疫苗（Infanrix Hexa）和轮状病毒疫苗前暴露于任何抗生素的婴儿，在 7 个月和 15 个月时，针对多种疫苗抗原的 IgG 滴度显著降低。特别是直接新生儿抗生素暴露组（neo - ABX）的婴儿，其针对 PCV13 中多种肺炎球菌多糖（如 PPS1、6B、9V 等）以及 6 合 1 疫苗中部分抗原的抗体滴度明显下降。

2. 抗体功能和血清保护反应受损：新生儿期暴露于抗生素不仅降低了疫苗诱导的结合抗体滴度，还影响了抗体的功能。例如，与未暴露组相比，neo - ABX 组婴儿血清针对 PCV13 中 6B 血清型的调理吞噬活性显著降低。此外，抗生素暴露婴儿对某些疫苗抗原的血清保护反应也减弱，在 15 个月时，针对 PCV13 中部分血清型的抗体滴度低于血清保护阈值的婴儿比例明显增加。

3. 抗生素改变婴儿转录组和免疫细胞群体：基因集富集分析显示，neo - ABX 婴儿在基线时，血液中多个炎症相关转录模块上调，而 B 细胞和浆细胞相关模块下调。虽然不同抗生素暴露组的免疫细胞群体数量和频率大多没有显著差异，但转录组的变化表明，抗生素暴露可能在分子层面影响了婴儿的免疫反应。

4. 抗生素影响肠道微生物群：宏基因组测序结果表明，抗生素暴露改变了婴儿肠道微生物群的组成和功能。neo - ABX 和 IP - ABX 婴儿在 1 周时，肠道微生物群的 α 多样性显著降低；neo - ABX 婴儿在 6 周时，双歧杆菌属物种的相对丰度明显减少，且与疫苗抗体滴度呈正相关。

5. 双歧杆菌增强疫苗反应：在无菌小鼠模型中，研究发现无菌小鼠对 PCV13 疫苗的免疫反应明显受损，而给予双歧杆菌属物种或商业益生菌（如 Infloran）可以恢复其对 PCV13 疫苗的抗体反应，增加生发中心（GC）B 细胞和 T 滤泡辅助细胞（TFH?）的数量。

在结论与讨论部分，研究表明早期抗生素暴露，尤其是新生儿期直接暴露，会显著损害婴儿疫苗的免疫原性，这一效应可能是通过减少双歧杆菌属物种的丰度，进而改变基线免疫状态来实现的。双歧杆菌在介导婴儿对疫苗的最佳先天免疫、生发中心反应和血清抗体反应中起着重要作用。这一研究结果强调了拓宽早期抗生素管理理念的必要性，不能仅仅关注抗生素耐药性问题，还应考虑其对疫苗免疫效果的影响。同时，也为精准疫苗接种策略提供了新的思路，通过调节肠道微生物群，如补充双歧杆菌，可以优化疫苗介导的对传染病的保护。然而，该研究也存在一定的局限性，如样本量相对较小，未涵盖剖宫产婴儿和母亲肥胖等因素的影响，未来还需要进一步的研究来深入探讨这些问题。但总体而言，这项研究为我们理解抗生素与疫苗免疫之间的复杂关系提供了重要依据，为优化疫苗接种策略和保障婴儿健康提供了新的方向。