Mettl3 调控 Lingo2 助力攻克阿尔茨海默病：开启神经退行性疾病治疗新方向

为探究阿尔茨海默病（AD）发病机制及潜在治疗靶点，研究人员开展了 Mettl3 和 m6A 在 AD 发病中作用的研究。结果发现 Mettl3 和 m6A 可影响 Lingo2 水平及 Aβ 生成，m6A 和 Lingo2 或为 AD 潜在治疗靶点。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，多种因素参与其发病过程。此前研究表明，m⁶A 修饰失调与 AD 有关，但潜在机制和作用靶点大多未知。在本研究中，研究人员发现，5xFAD 小鼠特定脑区和 AD 患者死后大脑中，Mettl3 水平和 m⁶A 修饰水平分别有所升高。神经元 Mettl3 杂合缺失（AD::Mettl3^+/?）可减少 AD 小鼠的 Aβ 斑块和炎症，改善其学习记忆能力；而 Mettl3 敲入（AD::Mettl3-KI）则产生相反效果。从机制上看，研究人员观察到 5xFAD 小鼠和 AD 患者中，Lingo2 的 m⁶A 修饰水平增加，这促进了 Ythdf2 的结合，增强了 Lingo2 mRNA 的降解。Lingo2 水平下降促使淀粉样前体蛋白（APP）与 β- 淀粉样前体蛋白裂解酶 1（Bace1）相互作用，进而增加 AD 小鼠的 Aβ 生成，而敲低 Mettl3 可抑制这一过程。异位表达 Lingo2 和给予 Mettl3 抑制剂 STM2457 均可显著减轻 AD 小鼠的神经病理学改变和行为缺陷。总之，该研究揭示了 Mettl3 和 m⁶A 在 AD 发病机制中的重要作用，为其潜在机制提供了新见解，也表明 m⁶A 和 Lingo2 可能是 AD 的潜在治疗靶点。