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为推进个性化原发性癌症预防，寻找能反映器官癌变风险的代用组织生物标志物至关重要。研究人员以小鼠为模型，开展乳腺癌相关研究。结果发现米非司酮可降低 50% 以上癌症风险，宫颈表观遗传特征能预测乳腺癌形成。这为监测癌症预防策略疗效提供新思路。
在健康医学领域，癌症始终是高悬在人类头顶的 “达摩克利斯之剑”。随着时间推移，它很可能成为最常见的疾病和主要死因 。目前原发性癌症预防策略有限，手术干预如双乳切除术是高风险女性仅有的有效降低癌症风险的策略，但这一方式对身体损伤较大。而像米非司酮这种有潜力用于癌症预防的药物，却因伦理问题和缺乏有效监测手段，其应用受到限制。在此背景下，为了寻找更有效的癌症预防和监测方法，欧洲转化肿瘤预防与筛查（EUTOPS）研究所、因斯布鲁克大学等多个研究机构的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Communications Medicine》上。
研究人员采用化学诱导且具有免疫活性的小鼠模型开展研究。主要技术方法包括：利用 Medroxyprogesterone acetate（MPA，甲羟孕酮，以下简称 “P”）和 7,12-dimethylbenzanthracene（DMBA，7,12 - 二甲基苯并蒽，以下简称 “D”）诱导小鼠乳腺肿瘤；通过皮下植入缓释颗粒和口服灌胃给予药物；运用 HPLC-MS/MS 技术定量米非司酮及其代谢物；提取 DNA 进行甲基化阵列分析；使用多种算法和统计方法分析数据等 。
研究结果如下：
- 体内动物模型：用 P 和 D 成功诱导雌性 BALB/c 小鼠患乳腺肿瘤，通过 “发现集” 小鼠样本和公开数据开发出类似人类风险评分的表观遗传特征，并在 “干预集” 小鼠的四种代用组织中评估这些特征与癌症形成的关系。
- 米非司酮的作用：米非司酮及其活性代谢物在血浆和正常乳腺组织中浓度最高。米非司酮对 P/D 暴露的小鼠有很强的保护作用，能显著降低肿瘤发生率（p = 0.002） 。
- 致癌物特征：在发现集和干预集中，P/D 暴露小鼠的正常乳腺组织、乳腺肿瘤及其他代用组织（宫颈、输卵管、血液）中，致癌物特征均升高。米非司酮可降低 P/D 暴露小鼠正常乳腺组织中的致癌物特征，这与小鼠的生存结果一致 。
- 细胞类型组成变化：研究人员开发参考面板，用 EpiDISH 算法估计细胞类型组成。结果显示，不同实验分组的正常乳腺、宫颈、输卵管和血液样本的细胞类型组成差异显著。P/D 暴露使正常小鼠乳腺组织中管腔祖细胞比例增加，米非司酮处理后降低；P/D 暴露使宫颈上皮细胞比例增加，米非司酮有降低趋势；输卵管上皮细胞增加不明显；P/D 暴露使血液中粒细胞 / 淋巴细胞比例增加 4.6 倍，米非司酮无影响 。
- 有丝分裂时钟和 PRBS 甲基化变化：定义小鼠有丝分裂时钟，发现 P/D 暴露使正常乳腺和输卵管中有丝分裂时钟增加，米非司酮在乳腺中可降低该效应，但在输卵管中无此作用。在宫颈中，P/D 暴露使有丝分裂时钟降低，米非司酮有部分逆转作用但不显著。血液中有丝分裂时钟受 P/D 暴露影响小。P/D 暴露使宫颈中 PRBS 甲基化显著降低，乳腺、输卵管和血液中不受影响 。
- 表观遗传特征与生存结果的关系：在正常乳腺组织中，四种基于 DNA 甲基化的生物标志物都与生存结果显著直接相关；在宫颈中，上皮细胞比例、有丝分裂时钟和 PRBS 甲基化是生存的重要预测指标；在输卵管中，只有有丝分裂时钟是无癌生存的显著预测指标；在血液中，致癌物特征和粒细胞 / 淋巴细胞比例是重要预测指标 。
研究结论与讨论部分指出，在患乳腺癌的小鼠正常乳腺组织中，场癌变效应明显，多种表观遗传特征改变。宫颈样本是有效的代用场缺陷指标，其表观遗传特征能反映致癌物暴露和米非司酮的预防效果，可高精度预测对米非司酮的癌症预防反应。不过，仍有一些问题有待解决，如场癌变在癌症形成前多久发展、场缺陷指标能否预测女性未来癌症风险、米非司酮在何种 “风险水平” 可降低场缺陷指标以及能否实现癌症精准预防等。总体而言，该研究为评估米非司酮预防乳腺癌的效果提供了重要依据，呼吁开展针对高风险女性的临床试验，利用宫颈涂片样本中的表观遗传特征监测治疗预防效果，对癌症防治研究具有重要意义。
