靶向KIF18A通过激活cGAS-STING通路增强染色体不稳定型结直肠癌的抗肿瘤免疫及PD-1阻断疗效

《Cell Death Discovery》：Targeting KIF18A triggers antitumor immunity and enhances efficiency of PD-1 blockade in colorectal cancer with chromosomal instability phenotype

编辑推荐：针对染色体不稳定(CIN+)结直肠癌对免疫检查点阻断(ICB)疗法耐药的问题，中国研究人员发现靶向有丝分裂驱动蛋白KIF18A可抑制肿瘤生长，并通过激活cGAS-STING通路和I型干扰素信号，促进CD8+ T细胞浸润、抑制Treg增殖，显著增强PD-1阻断疗效，为CIN+结直肠癌免疫治疗提供新策略。

　　染色体不稳定(CIN)是结直肠癌最常见的基因组变异形式，占病例的60-70%，却因免疫抑制性微环境成为"免疫冷肿瘤"，对PD-1等免疫治疗响应率极低。这一临床困境促使研究者探索能同时靶向肿瘤细胞和重塑免疫微环境的双重作用靶点。中国研究人员发现，驱动蛋白家族成员KIF18A在CIN+结直肠癌中具有特殊生物学价值——它不仅维持肿瘤有丝分裂，还参与免疫调控。通过抑制KIF18A能否"一箭双雕"成为关键科学问题。

研究团队采用多学科技术手段系统评估KIF18A功能。通过ADP-Glo实验证实小分子抑制剂AM-1882可剂量依赖性抑制KIF18A的微管ATP酶活性；利用CRISPR-Cas9构建KIF18A敲除的CT26小鼠结直肠癌模型；采用流式细胞术分析肿瘤浸润淋巴细胞亚群；通过转录组测序和GO分析揭示信号通路变化；结合免疫组化、ELISA等技术全面解析免疫微环境重塑机制。

在"KIF18A抑制抑制CIN+结直肠癌细胞的生长和转移"部分，研究发现：shRNA敲除或AM-1882处理显著降低NCI-H747、SW620和CT26等CIN+细胞的增殖、迁移和侵袭能力，诱导G2/M期阻滞，但对二倍体细胞HCT-116无效。小鼠模型中，AM-1882使肿瘤体积缩小67%，肺/肝转移灶减少82%，证实KIF18A是CIN+肿瘤的特异性脆弱点。

关于"靶向KIF18A破坏CIN+结直肠癌细胞的细胞周期进程"，数据显示：KIF18A抑制上调p21表达，下调CDK1和cyclin B1蛋白水平，导致G2/M期细胞比例增加2.3倍。这种周期阻滞伴随微核形成，为后续免疫激活奠定基础。

在"KIF18A抑制增强CIN+结直肠肿瘤的免疫浸润和激活"方面，流式分析揭示：AM-1882处理组肿瘤中CD45⁺白细胞增加3.1倍，CD8⁺ T细胞比例上升至38%，而Tregs下降至4.2%。关键的是，CD69⁺活化T细胞和分泌IFN-γ的效应T细胞分别增加4.5倍和3.8倍，但脾脏等外周免疫器官无变化，显示作用具有肿瘤局部特异性。

研究进一步阐明"KIF18A抑制增强CIN+结直肠肿瘤的抗肿瘤免疫力"：AM-1882使CD8⁺ T细胞的颗粒酶B表达提升2.9倍，PD-1⁺Tim-3⁺耗竭性T细胞减少61%，Treg/CD8⁺比值从0.45降至0.12。值得注意的是，体外实验排除了AM-1882直接激活T细胞的可能性，表明免疫效应源于肿瘤细胞自身改变。

分子机制部分"KIF18A抑制刺激I型IFN信号和cGAS-STING激活"显示：转录组分析发现干扰素通路基因如Ifnb1、Stat1、Cxcl10等显著上调。Western blot证实TBK1和IRF3磷酸化水平增加，伴随IFN-γ分泌量提高3.2倍，揭示KIF18A抑制通过释放胞质DNA激活cGAS-STING-IFN轴。

最具临床价值的发现是"靶向KIF18A通过T细胞增强抗PD-1免疫治疗的应答"：单用PD-1抗体无效的情况下，AM-1882联合治疗使肿瘤完全消退率达40%，且该效应依赖CD4⁺/CD8⁺ T细胞。机制上，联合治疗使肿瘤浸润CD8⁺ T细胞增加至52%，颗粒酶B⁺细胞达68%，显著优于单药组。

这项发表于《Cell Death Discovery》的研究首次揭示KIF18A在肿瘤免疫调控中的双重角色：既是维持CIN+肿瘤有丝分裂的关键因子，又是免疫微环境的调控枢纽。其创新性体现在三方面：①发现KIF18A抑制可通过诱导有丝分裂灾难释放肿瘤抗原；②阐明cGAS-STING-I型干扰素轴是连接染色体不稳定与免疫激活的关键通路；③提供"靶向有丝分裂+免疫检查点阻断"的联合治疗新范式。该研究为占结直肠癌70%的CIN+患者提供了转化医学方案，AM-1882已进入临床试验阶段，其与PD-1抗体的协同效应具有重要临床前景。