SIRT7通过去乙酰化NRF2促进抗氧化反应并保护化疗药物诱导的肝损伤

为解决化疗药物奥沙利铂(Oxa)诱导的肝损伤机制不明问题，湖南师范大学团队开展SIRT7调控NRF2去乙酰化的研究。发现SIRT7通过去乙酰化NRF2的K443/K518位点，抑制KEAP1结合，增强NRF2稳定性及核转位，激活抗氧化基因表达。该研究揭示SIRT7-NRF2轴是Oxa肝毒性的关键调控通路，为化疗防护提供新靶点。

　　

化疗药物奥沙利铂(Oxaliplatin, Oxa)虽广泛用于结直肠癌治疗，但常伴随严重的肝毒性，其机制尚未完全阐明。氧化应激是肝损伤的核心环节，而转录因子NRF2作为抗氧化反应的核心调控因子，其活性受KEAP1介导的泛素化降解和翻译后修饰(如乙酰化)双重调控。然而，乙酰化如何精确调控NRF2的核转位与激活仍是未解之谜。与此同时，去乙酰化酶SIRT7在氧化应激和线粒体功能中的作用逐渐被关注，但其在NRF2通路中的角色尚未明确。

湖南师范大学的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的研究揭示了SIRT7通过去乙酰化NRF2调控抗氧化反应的新机制。研究发现，SIRT7直接与NRF2相互作用，特异性去乙酰化其K443和K518位点，从而阻断KEAP1结合，减少NRF2泛素化降解，促进其核转位及下游抗氧化基因(如HO-1、NQO1)表达。在奥沙利铂诱导的肝损伤模型中，SIRT7缺失加剧了氧化应激和肝细胞凋亡，而NRF2过表达或激动剂Oltipraz可逆转这一损伤。该研究不仅阐明了SIRT7-NRF2轴在化疗肝毒性中的保护作用，还为临床干预提供了新策略。

研究采用多种关键技术：1) 构建肝细胞特异性SIRT7敲除小鼠(SIRT7^HKO)和原代肝细胞(PMH)模型；2) 通过免疫共沉淀(Co-IP)和泛素化实验验证SIRT7-NRF2-KEAP1相互作用；3) 利用位点突变(如K443R/K518R)结合荧光显微镜分析NRF2核定位；4) 通过AAV8载体介导的NRF2过表达和药理学激活(Oltipraz)进行功能挽救实验；5) 采用DCFH-DA、MitoSOX Red等探针定量ROS水平。

主要研究结果：

1. SIRT7促进NRF2核转位
   敲低SIRT7显著降低NRF2蛋白表达及核定位，而过表达SIRT7则增强NRF2核积累及下游基因HO-1、NQO1表达。酶活缺失突变体SIRT7 H187Y无法激活NRF2，表明去乙酰化活性是关键。

2. SIRT7维持ROS稳态与细胞存活
   SIRT7缺失的肝细胞在Oxa处理下ROS水平升高，凋亡增加(TUNEL阳性率上升)。NRF2过表达可逆转SIRT7缺失导致的ROS积累，而自噬激活剂雷帕霉素无此效果，提示SIRT7主要通过NRF2而非自噬通路发挥作用。

3. SIRT7去乙酰化NRF2关键位点
   Co-IP证实SIRT7直接结合NRF2并降低其乙酰化水平。K443R/K518R双突变(2KR)显著减少KEAP1结合和泛素化，而模拟乙酰化的K443Q/K518Q(2KQ)突变则丧失保护作用。2KR突变体在Oxa刺激下核定位增强，且能更有效抑制ROS生成。

4. 动物模型验证
   SIRT7^HKO小鼠接受Oxa后，血清ALT升高、肝窦扩张和炎症加剧。AAV8-NRF2或Oltipraz治疗可显著改善这些表型，恢复抗氧化基因表达并减少凋亡标志物cleaved-caspase3。

结论与意义
该研究首次阐明SIRT7通过去乙酰化NRF2的K443/K518位点，解除KEAP1介导的降解，从而增强NRF2稳定性与转录活性。这一机制在化疗肝损伤中发挥核心保护作用，为开发靶向SIRT7-NRF2轴的肝毒性干预策略奠定基础。未来研究可探索SIRT7激动剂与NRF2激活剂的联合应用，以优化化疗患者的肝脏保护方案。