靶向 METTL3 通过蛋白酶体调节 MCL1 缓解急性髓系白血病对维奈克拉的耐药性：一种新的联合治疗策略

《Cell Death & Disease》：Targeting METTL3 mitigates venetoclax resistance via proteasome-mediated modulation of MCL1 in acute myeloid leukemia

为解决急性髓系白血病（AML）患者对维奈克拉（Venetoclax）耐药问题，研究人员开展了关于抑制 METTL3 联合 Venetoclax 治疗 AML 的研究。结果发现，抑制 METTL3 可协同增强 Venetoclax 抗白血病疗效，还发现新抑制剂异甘草素。这为 AML 治疗提供新策略。

　　在血液系统疾病的治疗领域，急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）一直是一块难啃的 “硬骨头”。AML 是一种造血细胞的恶性肿瘤，主要表现为髓母细胞的异常增殖，严重阻碍正常血细胞的生成。尽管高剂量化疗和干细胞移植技术在不断发展，但许多 AML 患者仍然难以治愈，尤其是老年患者，5 年生存率不到 20%。

维奈克拉（Venetoclax）作为一种选择性 B 细胞淋巴瘤 2（BCL2）抑制剂，在 AML 的临床治疗中广泛应用。然而，耐药问题却成为了它发挥疗效的 “拦路虎”。许多患者在使用 Venetoclax 治疗后，会逐渐产生耐药性，导致治疗效果大打折扣，疾病复发。这使得寻找有效的联合治疗策略迫在眉睫。

为了解决这些难题，安徽医科大学第一附属医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上，为 AML 的治疗带来了新的希望。

研究人员主要运用了细胞实验、动物实验、分子生物学技术等方法开展研究。细胞实验方面，选用 Molm13、THP-1 细胞以及原发性 AML 细胞样本进行药物处理，评估细胞活力、凋亡情况等。动物实验构建了 AML 细胞异种移植小鼠模型，观察药物对肿瘤生长的影响。分子生物学技术上，利用蛋白质免疫印迹（Western blot）分析蛋白表达水平，采用实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）检测 mRNA 水平 ，还运用了分子对接技术筛选潜在药物等。

研究结果如下：

• STM2457 与维奈克拉协同抑制 AML 细胞生长：通过不同计算方法评估，发现 STM2457 和 Venetoclax 在 Molm13 和 THP-1 细胞中具有显著协同效应，组合指数（CI）表明二者联合能有效抑制细胞增殖，且在原发性 AML 样本中也验证了这种协同作用，同时对健康细胞毒性较低。
• STM2457 增强维奈克拉诱导的 AML 细胞凋亡：研究发现，联合治疗显著降低了 MCL1 和 MYC 蛋白水平，且这种降低呈时间和浓度依赖性。同时，联合治疗促进了细胞凋亡，降低了线粒体膜电位，增加了 PARP 和 Caspase-3 的裂解。
• 联合治疗抑制体内异种移植瘤生长：在 AML 异种移植小鼠模型中，STM2457 与 Venetoclax 联合使用显著减小了肿瘤体积和重量，降低了 Ki-67 蛋白水平，增加了 TUNEL 染色，表明联合治疗抑制了肿瘤细胞增殖，促进了细胞凋亡。
• STM2457 促进 MCL1 的泛素化和降解：研究表明，STM2457 不影响 MCL1 mRNA 稳定性，但通过上调 E3 连接酶 FBXW7，促进 MCL1 通过泛素 - 蛋白酶体途径降解。敲低 FBXW7 则减缓了 MCL1 的降解。
• METTL3 调节 FBXW7 表达的机制：在 AML 细胞中，METTL3 通过 YTHDF2 调节 FBXW7 表达。抑制 METTL3 可增强 FBXW7 mRNA 稳定性，进而增加 FBXW7 蛋白水平，促进 MCL1 降解。
• STM2457 有效缓解维奈克拉耐药：在多种维奈克拉耐药模型中，STM2457 均表现出抗白血病活性，可降低耐药相关蛋白水平，恢复细胞对维奈克拉的敏感性。在原发性耐药患者的骨髓样本中，STM2457 与维奈克拉联合也表现出协同效应。
• 发现异甘草素具有潜在抗白血病活性：通过分子对接和虚拟筛选，研究人员发现异甘草素可与 METTL3 结合，降低 m⁶A 修饰水平，抑制 AML 细胞增殖，且与维奈克拉联合使用可进一步降低相关蛋白表达 。

研究结论表明，抑制 METTL3 可与维奈克拉协同抑制 AML 细胞增殖，增强其促凋亡功效。STM2457 通过下调 MYC 和 MCL1，增强了维奈克拉的活性，且在体内和多种耐药模型中均显示出可行性。此外，异甘草素作为一种潜在的靶向 METTL3 的新型药物，展现出了良好的抗白血病特性。

这项研究为 AML 的治疗提供了新的联合治疗策略，有望克服维奈克拉耐药问题，提高患者的生存率和治疗效果，为血液肿瘤领域的临床治疗带来了新的思路和方法，具有重要的临床意义和应用价值。