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为探究骨分泌因子在连接骨、骨髓脂肪组织、髓外体脂和全身能量稳态中的作用，研究人员开展了 KIAA1199 对脂肪生成和全身能量代谢影响的研究。结果发现 KIAA1199 促进脂肪生成，其缺失可改善代谢。该研究为相关疾病治疗提供新靶点和思路。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，骨骼可不仅仅是撑起身体的 “架子”。近年来，越来越多研究发现，骨骼还兼职充当内分泌器官，它分泌的各种因子就像身体里的 “小信使”，不仅能管理骨骼自身的 “翻新改造”（骨重塑），还能影响其他组织，甚至掌管全身的代谢功能。不过，这些 “小信使” 具体是谁，它们在连接骨、骨髓脂肪组织、髓外体脂和全身能量代谢平衡中究竟扮演什么角色，还藏在重重迷雾之中。
为了揭开这些谜团，广西桂林医学院广西肿瘤免疫与微环境调控重点实验室以及丹麦奥胡斯大学医院等多个研究机构的研究人员，踏上了探索之旅。他们将目光聚焦在一个名为 KIAA1199（由 CEMIP 基因编码，全称为细胞迁移诱导透明质酸结合蛋白）的神秘因子上。此前研究已知它是由骨和骨髓分泌的，还能抑制骨形成，可它在脂肪生成和全身能量代谢方面有没有戏份呢？带着这个疑问，研究人员开展了一系列研究。最终，他们的研究成果发表在《Bone Research》上。
研究人员为了开展研究，采用了多种关键技术方法。首先，利用 CRISPR-Cas9 技术构建了 KIAA1199 基因敲除（KO）小鼠模型，通过对比野生型（WT）小鼠，研究 KIAA1199 缺失后的影响。同时，进行细胞实验，培养人骨髓基质干细胞（hBMSC）、小鼠原代骨髓间充质干细胞（mBMSC）和小鼠原代脂肪组织来源的基质细胞（mADMSC），诱导其向脂肪细胞分化。还对人体样本进行分析，纳入了不同体重和代谢状况的女性队列，测量血浆中 KIAA1199 水平及脂肪组织中的基因表达 。
下面来看看具体的研究结果：
- KIAA1199 对 hBMSC 脂肪细胞分化的调控：研究人员发现 KIAA1199 在骨髓基质干细胞中高度表达。通过实验，利用 siRNA 抑制 KIAA1199 表达，hBMSC 向脂肪细胞分化（AD 分化）受到明显抑制，成熟脂肪细胞数量减少，脂肪细胞特异性基因 PPARG2、FABP4、ADIPOQ 和 LPL 表达下降；反之，添加可溶性 KIAA1199 则能促进 AD 分化。这表明 KIAA1199 是骨髓脂肪细胞分化的正向调节因子。
- KIAA1199 基因敲除小鼠的脂肪组织变化：观察 KIAA1199 KO 小鼠，发现其骨髓脂肪组织（BMAT）、皮下脂肪组织（SAT）和内脏脂肪组织（VAT）的质量均显著降低，而棕色脂肪组织（BAT）质量无明显变化。进一步研究发现，KO 小鼠的脂肪细胞分化受损，原代 mBMSC 和 mADMSC 在体外诱导分化为成熟脂肪细胞的数量减少，脂肪细胞基因标记物表达降低。
- KIAA1199 对小鼠糖脂代谢的影响：在正常饮食条件下，KIAA1199 KO 小鼠的食物摄入量、活动量、氧气消耗等指标无明显变化，但空腹和随机血糖水平降低，胰岛素敏感性增强，血浆中甘油三酯、游离脂肪酸、甘油和总胆固醇水平显著降低。这说明 KIAA1199 对全身葡萄糖和脂质代谢有重要影响，能调节靶组织的胰岛素敏感性。
- KIAA1199 基因敲除小鼠对高脂饮食（HFD）的反应：给小鼠喂食 HFD 后，WT 小鼠的 BMAT 显著扩张，而 KIAA1199 KO 小鼠体重增加较少，脂肪质量降低，胰岛素敏感性提高，肝脏脂肪变性减轻，SAT 和 VAT 中的炎症细胞浸润减少，炎症基因标记物表达降低。这表明 KIAA1199 KO 小鼠能抵抗 HFD 带来的有害代谢影响。
- KIAA1199 在人类中的临床相关性：研究人员对不同体重和代谢状况的女性进行研究，发现 KIAA1199 血浆水平和脂肪组织中的表达与肥胖、代谢综合征的临床特征呈正相关，如与体重、BMI、脂肪质量、胆固醇、甘油三酯、空腹血糖和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）等相关。这进一步证实了 KIAA1199 在人体脂肪形成和能量代谢中的重要作用。
- KIAA1199 调控脂肪细胞分化的信号通路：研究表明，KIAA1199 通过调节骨桥蛋白（OPN）/ 整合素 / AKT/ERK 信号通路来调控 hBMSC 的脂肪细胞分化。抑制 KIAA1199 表达会使 OPN 表达升高，抑制脂肪细胞分化；而降低 OPN 表达则能促进脂肪细胞分化，同时影响 AKT 和 ERK 的磷酸化水平。
综合研究结论和讨论部分，该研究意义重大。研究首次发现 KIAA1199 在调节 BMAT 和全身脂肪形成以及全身能量代谢方面具有重要作用。它就像一把 “分子开关”，在局部骨微环境中调控着成骨祖细胞和脂肪祖细胞的 “命运”，还能通过影响胰岛素敏感性，调节全身能量代谢。此外，KIAA1199 的表达水平与肥胖、代谢综合征等疾病相关，有望成为这些疾病潜在的生物标志物和治疗靶点。未来，或许可以通过靶向 KIAA1199，如使用单克隆抗体（mAb）或小分子化学抑制剂，为治疗骨质疏松、肥胖症和胰岛素抵抗等相关代谢疾病开辟新途径。这项研究为生命科学和医学领域在代谢性疾病研究方面提供了新的方向和思路，让我们离攻克这些疾病又近了一步。
