解析 P2X1受体多配体结合机制的结构基础，为药物研发开辟新路径

《Acta Pharmacologica Sinica》：Structural basis of the multiple ligand binding mechanisms of the P2X1 receptor

为解决 P2X1受体配体结合模式和受体激活分子机制不明阻碍相关药物开发的问题，研究人员开展了 P2X1受体与内源性激动剂 ATP 或竞争性拮抗剂 NF449 复合物结构的研究。结果揭示了受体结合配体的独特模式及关键脂质结合位点，有助于开发 P2X1选择性拮抗剂。

　　P2X₁受体（P2X₁ receptor）作为人类嘌呤能信号（purinergic signaling）的重要调节因子，会形成同源三聚体来转运钙离子，调节多种生理过程，长期以来被视为男性避孕和炎症治疗的潜在靶点。然而，配体结合模式和受体激活的分子机制尚不明确，极大地阻碍了以 P2X₁受体为靶点的药物（如拮抗剂 NF449）的开发。在此，研究人员报告了 P2X₁受体与内源性激动剂三磷酸腺苷（ATP）或竞争性拮抗剂 NF449 的复合物结构。P2X₁受体在结合不同类型化合物时呈现出不同的构象特征。即便与激动剂 ATP 结合，该受体仍采用脱敏构象，将离子滞留在跨膜（TM）结构域，这与 P2X₁受体在 P2X 家族中高脱敏率的特性相符。有趣的是，拮抗剂 NF449 不仅占据 ATP 的正位口袋，还与背鳍、左鳍状结构和头部结构域相互作用，表明 NF449 具有独特的结合模式，能同时发挥正位和变构抑制机制。此外，研究还发现了一个邻近 P2X₁跨膜螺旋和下体的新型脂质结合位点，该位点对受体激活至关重要。进一步的功能分析结果和结构比对显示，该脂质结合位点在 P2X 受体中高度保守，表明脂质结合具有重要的调节作用。综上所述，这些发现增进了人们对 P2X₁受体配体结合模式和多种调节机制的理解，为 P2X₁选择性拮抗剂的进一步开发提供了思路。