声遗传学 EchoBack-CAR T 细胞：攻克实体瘤的创新疗法

《Cell》：Engineering sonogenetic EchoBack-CAR T cells

嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法治疗实体瘤面临如靶向非肿瘤毒性、耗竭和 T 细胞持久性有限等挑战。研究人员开展声遗传学 EchoBack-CAR T 细胞研究，其经聚焦超声（FUS）刺激可持续表达 CAR，能有效抑制实体瘤且毒性低，为实体瘤治疗提供新策略。

　　嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）T 细胞疗法在治疗实体瘤时面临诸多难题，比如靶向非肿瘤毒性、细胞耗竭以及 T 细胞存活时间有限等。在此研究中，科研人员利用从文库筛选出的超灵敏热休克启动子，并结合 CAR 信号的正反馈回路，构建出声遗传学 EchoBack-CAR T 细胞。经聚焦超声（Focused-ultrasound，FUS）刺激后，这种细胞能够长时间表达 CAR。以靶向二唾液酸神经节苷脂（disialoganglioside）GD₂的 EchoBack-hGD₂CAR T 细胞为例，其在 3D 胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）模型中展现出强大的细胞毒性和持久性。在小鼠实验里，EchoBack-hGD₂CAR T 细胞有效抑制了 GBM，且未出现靶向非肿瘤的毒性，效果优于组成型表达的 CAR T 细胞。单细胞 RNA 测序显示，与标准 CAR T 细胞相比，EchoBack-CAR T 细胞的细胞毒性更强、耗竭程度更低。这一 EchoBack 设计还被应用于靶向前列腺特异性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen，PSMA）的 EchoBack-PSMACAR T 细胞，用于前列腺癌治疗，实现了长期抑制肿瘤且靶向非肿瘤毒性极小的效果。所以，声遗传学 EchoBack-CAR T 细胞可作为一种通用、高效且安全的实体瘤治疗策略。