靶向HECT E3连接酶变构抑制：治疗肺动脉高压的新策略

《Cell》：Therapeutic potential of allosteric HECT E3 ligase inhibition

编辑推荐：针对E3泛素连接酶缺乏活性位点的难题，研究人员通过高通量筛选发现SMURF1变构抑制剂，该化合物通过锁定保守甘氨酸铰链抑制催化运动，成功逆转实验性肺动脉高压(PAH)病理，并基于机制开发机器学习筛选平台拓展至E6AP抑制，为HECT家族及甘氨酸铰链蛋白提供全新靶向策略。

　　科学家们揭开了HECT家族E3泛素连接酶变构调控的神秘面纱！通过大规模生化筛选，团队意外发现SMAD泛素调节因子1(SMURF1)的变构抑制剂能结合远离催化半胱氨酸的隐秘口袋。结构生物学分析显示，这些"分子锁"通过延伸α螺旋覆盖保守甘氨酸铰链(Gly-hinge)，精准冻结了酶催化必需的构象变化。在肺动脉高压(PAH)模型中，SMURF1抑制不仅阻断了骨形态发生蛋白受体2(BMPR2)的泛素化降解，更神奇地逆转了已建立的血管病理改变。更巧妙的是，团队将这一机制转化为机器学习驱动的in silico筛选策略，成功挖掘出原型HECT连接酶E6AP的变构抑制剂。这项研究犹如发现蛋白质"分子铰链"的通用制动器，为靶向传统"不可成药"的HECT家族及含甘氨酸铰链蛋白开辟了新纪元。