《Cell》新型“智能”免疫细胞能够长效控制肿瘤

Engineering sonogenetic EchoBack-CAR T cells

想象一下，一个充满能量的免疫细胞可以对顽固的实体肿瘤发起集中攻击——一个聪明的战士，可以连续几天不累地摧毁癌细胞。南加州大学的生物医学工程师已经将这一概念变为现实，他们将其命名为“EchoBack CAR -T细胞”，这可能很快会改变癌症免疫治疗领域的游戏规则。这项研究发表在科学杂志《细胞》（Cell）上，是一种突破性的新方法，可以克服治疗通常不适合免疫疗法的肿瘤的主要障碍，同时保持健康组织的安全。

　　

想象一下一种超级增强型免疫细胞，它能够对难以攻克的实体肿瘤发起精准攻击——这是一种智能战士，能够在数天内持续消灭癌细胞而不知疲倦。南加州大学（USC）的生物医学工程师们将这一概念变为现实，他们制造出了名为“EchoBack-CAR T细胞”的产品，这可能很快会在癌症免疫治疗领域引发变革。

这项发表在科学期刊《细胞》上的研究成果是一种开创性的新方法，有望克服在治疗通常不适合免疫治疗的肿瘤时遇到的重大障碍，同时保护健康组织的安全。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是癌症治疗的一个充满希望的领域，它在治疗白血病等血液癌症方面取得了巨大成功。这是一种高度定制化的疗法，从患者的血液中直接提取抗癌T细胞，并对其进行基因改造，以增强其靶向和杀死癌细胞的能力。南加州大学阿尔弗雷德·E·曼生物医学工程系在该领域开展开创性研究，由Peter Yingxiao Wang教授领导。

Wang教授实验室的最新发现表明，这些强大的新型EchoBack CAR T细胞能够比普通CAR T细胞持续攻击肿瘤细胞的时间长五倍，且该技术已准备好用于医学应用。这些细胞可以通过聚焦超声远程控制来靶向肿瘤，从而使治疗更安全且更有效。

论文的通讯作者、南加州大学维特比工程学院助理教授Longwei Liu表示，尽管第一代可超声控制的CAR T细胞与标准疗法相比显著提高了安全性，但它们通常在24小时内就会耗尽，停止攻击癌细胞。相比之下，团队的EchoBack CAR T细胞通过在肿瘤位置被超声激活发挥作用。从那里开始，CAR T细胞会继续寻找并消灭癌细胞，至少持续五天而不会疲劳。

“你可以想象，当患者使用第一代细胞来医院接受治疗时，他们可能需要每天来一次。但使用新一代细胞后，治疗现在需要的就诊次数大大减少，比如每两周一次，甚至更少。”Liu教授说。

“这绝对是一个突破。”Wang教授补充道，“它将使整个可超声控制的CAR T疗法真正适用于实际的医疗应用。”

Wang教授实验室的聚焦超声技术作为CAR T细胞的“启动开关”，这些细胞被设计为能够响应短暂的10分钟超声脉冲。这随后触发细胞感知周围环境中的癌细胞。

“它们在超声短暂瞬时刺激后还具有这种持久的功能，因此，它们能够在局部区域更好地杀死肿瘤。这绝对是该领域的一个里程碑和突破。真正地，你知道，从概念设计转变为一个真正的实用应用系统。”Wang教授说。

团队将这些细胞命名为“EchoBack（回声回传）CAR”，因为它们具有独特的机制，能够回响激活它们的超声刺激。这些细胞具有独特的类似呼叫和响应的反馈功能（“回声回传”中的“回”），使它们能够对肿瘤细胞做出反应，从而触发CAR T细胞激活并发起攻击。

“每当附近有肿瘤细胞时，肿瘤细胞就会向我们的CAR T细胞发出信号，然后CAR T细胞就会产生更多的杀伤分子来杀死那些肿瘤细胞。”Liu教授说，“这也是它安全的原因，因为当这些CAR T细胞从肿瘤中迁移出来时，CAR分子会逐渐降解，因此它们不会杀死正常组织。我们已经将它们设计成智能CAR T细胞。”

研究团队在小鼠模型中进行了实验室实验，测试了新型CAR T细胞对包括前列腺癌和胶质母细胞瘤在内的一系列肿瘤细胞的效果。

“我们可以清楚地看到，可超声控制的CAR加上两轮超声刺激，比标准CAR T细胞表现得更好。”Liu教授说，“此外，当我们持续用肿瘤细胞挑战我们的CAR T细胞时，标准CAR T细胞已经筋疲力尽，处于功能失调状态，但我们的可超声控制CAR T细胞功能更好，疲劳程度更低，杀伤能力更强。”

南加州大学维特比工程学院的博士生Peixiang He和Yuxuan Wang对该项目做出了重要贡献。研究团队与耶鲁大学生物医学工程系和北卡罗来纳大学教堂山分校的同事密切合作，进行了单细胞测序研究。南加州大学工程学院的Zohrab A. Kaprielian研究员Qifa Zhou也为开发这些细胞所使用的超声技术提供了见解。

这一突破为更强大、更精确、更患者友好的癌症治疗打开了大门。Liu教授表示，EchoBack-CAR T细胞不仅仅是一个想法——它们是迈向安全高效免疫治疗未来的一大步，为难以治疗的肿瘤患者带来了新的希望。团队现在希望这种新技术能够成为一个模块化工具，成功地应用于其他类型的实体瘤免疫治疗，如乳腺癌和视网膜母细胞瘤。

“最令人兴奋的部分是CAR T细胞很智能。它们能够听从超声并感知肿瘤细胞。这类CAR T细胞以前从未被开发过，我们期待它在未来为患者带来的益处。”Liu教授说。