跨种族全基因组关联研究发现子痫前期新易感基因：解锁疾病遗传密码，开启精准诊疗新篇

《BMC Pregnancy and Childbirth》：Cross-ancestry genome-wide association study identifies new susceptibility genes for preeclampsia

子痫前期（PE）发病机制不明，全球健康负担重。研究人员开展跨种族全基因组关联研究（GWAS），整合英、芬、日数据。发现 NPPA 等 6 个易感基因，确定相关靶向药物。为 PE 遗传研究提供新视角，助力个性化医疗发展。

　　子痫前期（Preeclampsia，PE）是妊娠期特有的疾病，就像隐藏在孕期中的 “定时炸弹”，给无数准妈妈和宝宝的健康带来严重威胁。患上 PE 的准妈妈，往往会出现血压飙升，如同失控的汽车，舒张压常常达到 90 mmHg 及以上，收缩压也能蹿到 140 mmHg，还会出现蛋白尿等症状。若病情得不到控制，可能会发展成子痫，引发抽搐、昏迷，甚至危及生命。目前，全球约 1.2 - 8% 的孕妇会遭遇这一难题，每年有超过 7.6 万名孕产妇和 50 万名围产期胎儿因此失去生命。尽管危害巨大，但 PE 的发病机制却像一团迷雾，始终未被完全揭开。

以往的研究发现，基因表达的异常在 PE 的发展中扮演着重要角色，不少基于有限样本的研究都指出了这一点。然而，大部分全基因组关联研究（Genome - wide association study，GWAS）只聚焦于特定种族人群。由于不同种族人群的基因频率、连锁不平衡（Linkage disequilibrium，LD）情况以及基因效应大小存在差异，这样的研究结果适用性大打折扣。为了打破这一困境，找到更具普遍性的 PE 遗传关联，来自青岛大学附属医院妇产科等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《BMC Pregnancy and Childbirth》上。

研究人员在这场探索中，运用了多种关键技术方法。首先，他们从公开数据库收集数据，如英国的 GCST90301704（包含 194,127 个样本，其中 1728 例患者和 192,399 例对照）、芬兰的 FinnGen R11 数据集（242,332 个样本，8,185 例患者和 234,147 例对照）和日本的 GCST90018686（82,085 个样本，123 例患者和 81,962 例对照）。接着，使用 METAL 软件对这些数据进行 GWAS 荟萃分析，筛选出符合条件的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）。之后，借助多祖先单效应模型的总和（MESuSiE）进行精细定位，还用功能映射和注释（FUMA） - 表达定量性状位点（Expression quantitative trait loci，eQTL）映射、转录组全关联研究（Transcriptome - wide association study，TWAS） - 基于功能汇总的插补（FUSION）等多种方法筛选候选基因。最后，利用基于汇总统计的生物标志物表达水平插补（BLISS）进行蛋白质组全关联研究（Proteome - wide association study，PWAS）分析，并借助相关数据库预测候选药物。

下面来看看具体的研究结果：

• 全基因组关联分析结果：通过 GWAS 数据的荟萃分析，研究人员发现了 164 个与 PE 风险相关的 SNPs，这就像是在基因的 “茫茫大海” 中找到了 164 个可能与 PE 相关的 “神秘岛屿”。
• 精细定位结果：研究发现不同种族人群的遗传位点存在差异。比如，rs62368100 在欧洲和亚洲人群的 5 号染色体特定区域都有出现（后验包含概率 Posterior inclusion probability，PIP = 0.575），而 rs1173709 可能对欧洲人群有特定影响（PIP = 0.718），这表明不同种族在 PE 的遗传易感性上存在独特之处。
• 候选基因筛选：运用多种方法筛选后，最终确定了 NPPA 和 NPR3 两个候选基因。进一步研究发现，NPPA 高表达（Z = 6.449）和 NPR3 低表达（Z = - 5.372）都与 PE 风险降低有关，这两个基因就像是控制 PE 风险的 “开关”。
• PWAS 分析：研究人员又找到了 4 个基因（FGF5、REPIN1、ACAA1、SWAP70），它们的蛋白质水平变化与 PE 相关。其中，FGF5、REPIN1 和 ACAA1 低表达，SWAP70 高表达时，PE 风险降低，这些基因的发现为理解 PE 的发病机制提供了新线索。
• 潜在治疗靶点：研究人员借助相关数据库预测了潜在的干预药物。与 NPPA 相关的药物有环磷酸鸟苷（CTD 00006063）等，与 NPR3 相关的有甲基水杨酸（CTD 00001586）等，还有一些药物与 REPIN1 相关，这为开发治疗 PE 的药物提供了重要方向。

研究结论和讨论部分意义重大。研究人员通过跨种族 GWAS 分析，发现了 NPPA、SWAP70、NPR3、FGF5、REPIN1 和 ACAA1 这 6 个与 PE 风险相关的新易感基因，还找到了针对部分基因的靶向药物。这些发现不仅为 PE 的遗传结构研究打开了新的大门，让我们对这种疾病的遗传基础有了更深入的认识，也为个性化医疗提供了关键依据，有望在未来实现根据患者的基因特征制定更精准的治疗方案。

不过，研究也存在一些局限性。目前的 GWAS 数据没有区分早发型和晚发型 PE，研究数据大多来自欧洲血统人群，限制了结果的普适性，而且在药物靶点验证方面也存在不足。但随着研究的不断推进，这些问题有望得到解决。相信在未来，随着更多研究的开展，我们将能更深入地了解 PE 的发病机制，找到更有效的治疗方法，为广大准妈妈的健康保驾护航。