精准医学时代下混合人群数据合并的元分析方法：解锁治疗效果评估新路径

《BMC Medical Research Methodology》：Combining treatment effects from mixed populations in meta-analysis: a review of methods

在精准医学发展的背景下，传统元分析因研究人群可比性假设受挑战而面临难题。研究人员开展 “混合人群元分析中合并治疗效果的方法” 研究，识别出 8 种方法。这些方法有助于更准确地综合分析数据，为精准医疗决策提供有力支持。

　　

一、研究背景

在医学研究领域，元分析（Meta-analysis）一直是整合多项研究证据、探索治疗效果的重要工具。以往，传统元分析假定纳入研究的人群具有可比性，通过合并数据来获得更精确的治疗效果估计，帮助医生和研究者做出更可靠的决策。然而，随着精准医学（Precision Medicine）时代的来临，情况发生了变化。

精准医学致力于依据个体的基因、环境和生活方式等因素，为患者提供更具针对性的治疗。其中，预测性遗传生物标志物（Predictive Genetic Biomarkers）的发现至关重要。这些生物标志物能够识别出特定的患者亚群，使针对性治疗得以实现，进而降低随机对照试验（RCTs）中的失败率，缩短药物研发周期。

以转移性结直肠癌（mCRC）治疗药物西妥昔单抗（Cetuximab）和帕尼单抗（Panitumumab）为例，它们最初被批准用于靶向表皮生长因子受体（EGFR），该受体在 mCRC 患者中可能过度表达。但 2009 年的回顾性分析发现，携带 KRAS 突变的患者使用 EGFR 靶向疗法时，生存率并未得到改善。此后，相关试验往往仅在 KRAS 野生型患者中研究这些疗法的有效性。这就导致多年来积累的关于西妥昔单抗和帕尼单抗有效性的证据，来自不同设计的试验和混合的患者群体，给使用标准元分析方法综合数据带来了困难。

面对这种情况，为了更准确地评估治疗效果，推动精准医学的发展，研究人员迫切需要新的元分析方法，以应对混合人群数据的挑战。在此背景下，来自英国莱斯特大学（University of Leicester）等机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《BMC Medical Research Methodology》上。

二、研究方法

1. 文献检索：研究人员系统地在 PubMed 数据库中进行检索，利用特定的搜索过滤器，筛选出应用于生命科学和医学领域、探讨混合人群证据合成的方法学论文。检索范围涵盖了多个主要的统计学和方法学学术期刊1。
2. 方法分类与应用：对检索到的文献进行分析，识别出 8 种用于混合人群证据合成的方法。这些方法分为三类：适用于使用汇总数据（AD）进行成对元分析的方法、适用于使用 AD 进行网络元分析（NMA）的方法，以及适用于使用 AD 和个体参与者数据（IPD）进行 NMA 的方法。研究人员还将部分方法应用于转移性结直肠癌的实例分析中，以比较不同方法的效果2。

三、研究结果

1. 方法识别：共识别出 8 种方法，如 Wheaton 等人提出的利用混合人群研究数据提高生物标志物亚组治疗效果估计精度的方法；S?rensen 等人描述的用于估计治疗效果修饰的线性混合模型（LMM）；Godolphin 等人提出的扩展试验内框架方法等2。
2. 实例分析结果：在转移性结直肠癌的实例分析中，研究人员应用了 7 种方法，包括标准随机效应元分析（“Stand Alone” 方法和 “Naive” 方法）、Meta 回归，以及 Wheaton 等人、扩展试验内框架、加权富集和信息先验等方法。结果显示，除 “Naive” 方法外，其他方法估计的抗 EGFR 疗法与化疗相比的治疗获益较为一致。在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面，大部分方法的合并治疗效果估计值与 “Stand Alone” 模型相近。同时，除 Meta 回归和信息先验方法外，其他方法估计的 95% 置信区间（CrI 或 CI）比 “Stand Alone” 方法更窄，其中扩展试验内框架和加权富集方法在减少不确定性方面表现较为突出3。

四、研究结论与讨论

1. 研究结论：本研究为元分析方法提供了背景描述，并识别出多种用于合成混合人群证据的方法。这些方法可分为使用 AD、使用 IPD 以及同时使用 AD 和 IPD 的方法。使用 IPD 的方法在统计特性上更具优势，但获取数据的难度较大。在选择合适的建模框架时，需要考虑决策问题的背景，不同方法适用于不同的场景，有的侧重于估计感兴趣亚组的治疗效果，有的则关注两个亚组的治疗效果估计67。
2. 讨论：精准医学的发展使试验设计和人群更加多样化，给传统元分析带来了挑战。研究识别出的 8 种方法各有优劣，使用 AD 的方法实施相对简便，但存在假设不合理等问题；而统计质量较好的方法如扩展试验内框架，实际实施难度较大。目前，仅有扩展试验内框架方法在应用论文中被引用，其他方法的应用还需进一步推广。此外，本研究存在一定局限性，如检索范围局限于 PubMed 数据库，可能遗漏其他领域的相关方法；部分方法因缺乏代码、需要 IPD 或无法适用于成对元分析而未在实例中应用。未来研究可扩大检索范围、更新方法综述，并通过模拟研究进一步评估这些方法的性能458。

这项研究对于解决精准医学时代混合人群数据的元分析问题具有重要意义，为医学研究人员和临床医生在选择合适的分析方法时提供了参考，有助于更准确地评估治疗效果，推动精准医学的发展。