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为探究 PPP5C 基因致病性变异与发育性癫痫性脑病（DEE）的关联，研究人员对一名患癫痫和学习障碍的 12 岁女孩开展研究。发现其携带 PPP5C 基因新的杂合错义变异（c.202 C>T: p.Arg68Cys），这扩展了 PPP5C 变异相关表型谱，为研究相关神经疾病提供新视角。
在生命科学的神秘世界里，基因与疾病的关系一直是科学家们不懈探索的宝藏领域。发育性癫痫性脑病（DEE, Developmental and epileptic encephalopathy）作为一类严重影响儿童神经发育的疾病，其背后的致病机制犹如一团迷雾，亟待揭开。目前，虽然已经发现约 900 个基因与 DEE 有关，但仍有许多谜题未解开。其中，PPP5C（Protein Phosphatase 5 Catalytic Subunit，蛋白质磷酸酶 5 催化亚基）基因与 DEE 之间的联系尚不明确，尽管已有研究暗示它们之间可能存在关联，但该基因致病性变异的临床意义依旧模糊不清。这不仅阻碍了对 DEE 发病机制的深入理解，也给相关疾病的诊断和治疗带来了挑战。在这样的背景下，来自意大利多所机构（包括 University of Ferrara、Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico “Rodolico-San Marco”、University of Catania、Oasi Research Institute-IRCCS 等）的研究人员，踏上了探索 PPP5C 基因与 DEE 关系的征程，他们的研究成果发表在《Molecular and Cellular Pediatrics》杂志上。
研究人员开展的这项研究，主要聚焦于一名 12 岁患有癫痫和学习障碍的女孩。他们采用的关键技术方法包括：首先进行家族 trio-Whole Exome Sequencing（trio-WES，家系 trio 全外显子测序），从受影响的孩子及其健康父母的外周血样本中提取 DNA 进行测序分析；然后利用多种生物信息学工具，如 GATK v.4.3、GEMINI v0.19.1、Variant Effect Predictor（VEP，变异效应预测器）等对测序数据进行过滤和注释；还运用了蛋白质结构分析工具，如通过 Uniprot 数据库和 RCSB Protein DataBase（PDB，蛋白质数据库）探究基因变异对蛋白质的影响。
研究结果如下：
- 患者临床特征：女孩为非近亲父母的第三个孩子，出生时体重正常但有围产期窒息史，婴儿期发育里程碑正常。5 岁时因惊厥性癫痫持续状态和呼吸衰竭入院，脑电图（EEG, Electroencephalography）显示典型的全身性癫痫特征，脑部磁共振成像（MRI, Magnetic Resonance Imaging）显示有先天性慢性缺氧后遗症迹象。8 岁时被诊断出学习障碍（包括阅读障碍、计算障碍和书写障碍），12 岁时智商（IQ）为 70，存在工作记忆、处理速度和精细运动协调方面的缺陷。
- 基因检测结果：通过 trio-WES 分析，发现女孩携带 PPP5C 基因的一个杂合、新发错义变异（NM_006247.4: c.202 C>T: p.Arg68Cys）。该变异经多种预测工具分析，被判定为可能致病，它会影响蛋白质稳定性，破坏 α 螺旋结构，进而影响 TPR 结构域的功能。
研究结论和讨论部分指出，该研究发现了 PPP5C 基因新的变异，且与女孩的癫痫和学习障碍相关，这扩展了 PPP5C 变异相关的表型谱。虽然目前还无法确定 PPP5C 基因致病性变异与特定临床表型之间的确切关联，但该研究为理解 PPP5C 基因在神经发育障碍中的潜在作用提供了重要线索。此外，之前研究中存在双诊断的情况，使得直接临床比较存在困难，且本研究缺乏体内和体外功能分析。未来需要进一步研究其他未被识别的病例，以明确 PPP5C 基因在癫痫和神经发育障碍中的作用，这对于相关疾病的诊断、治疗和研究具有重要意义。
