CSF 中 TG6 自身免疫标志物：揭开麸质共济失调发病机制的新视角

《The Cerebellum》：CSF Markers of TG6 Autoimmunity in Gluten Ataxia

为探究麸质共济失调（GA）患者脑脊液（CSF）中抗体产生及入脑机制，研究人员对 GA 患者和对照组的 CSF 进行免疫学评估。结果发现部分 GA 患者 CSF 中存在浆细胞和抗 TG6 IgA 抗体，这可能与病程和麸质暴露有关，为 GA 发病机制研究提供新方向。

　　麸质敏感性是一种复杂的自身免疫性多系统疾病，可累及胃肠道、中枢和外周神经系统以及皮肤等多个部位。其中，小脑受累导致的麸质共济失调（Gluten Ataxia，GA）是常见的神经系统表现。GA 患者会出现步态平衡失调、运动不协调和言语不清等症状，严重影响生活质量。然而，目前对于导致小脑细胞死亡的分子机制却知之甚少。虽然已有研究表明，针对脑内表达的转谷氨酰胺酶 6（Transglutaminase 6，TG6）的自身免疫反应参与了 GA 的发病过程，但血清中抗 TG6 抗体的产生部位以及它们进入脑实质的途径仍不明确。此外，之前对 GA 患者脑脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）的研究也较为匮乏。因此，深入探究 GA 患者 CSF 的免疫特征，对于揭示 GA 的发病机制具有重要意义。

为了解决这些问题，英国谢菲尔德大学、卡迪夫大学以及谢菲尔德教学医院 NHS 信托基金会的研究人员开展了一项研究。他们假设肠道产生的免疫球蛋白 A（Immunoglobulin A，IgA）抗 TG6 抗体通过功能异常的血脑屏障（Blood - Brain Barrier，BBB）进入中枢神经系统，进而导致 GA 患者的小脑退化。研究人员通过对 GA 患者和对照组的血清和 CSF 样本进行免疫学分析，并对死后（Post - mortem，PM）脑组织进行免疫组化分析，来验证这一假设。该研究成果发表在《The Cerebellum》杂志上。

研究人员在实验过程中运用了多种技术方法。在样本选择上，收集了 20 例 GA 患者和 6 例头痛患者（作为对照组）的配对血清和 CSF 样本，同时获取了 4 例 GA 患者、4 例其他形式共济失调患者以及 4 例神经系统健康对照者的 PM 中枢神经系统组织。在检测方法上，采用了苏木精 - 伊红（Haematoxylin and Eosin，H&E）染色、CD138 免疫细胞化学分析、酶联免疫吸附测定（Enzyme - Linked Immunosorbent Assay，ELISA）检测血清和 CSF 中的 TG6 - IgA，以及对石蜡包埋的福尔马林固定组织切片进行 CD138 免疫组化分析。

研究结果如下：

• CSF 中 CD138 阳性细胞的检测：在 16 例 GA 患者中，有 2 例（12.5%）的 CSF 中检测到 CD138 阳性细胞，而对照组均未检测到。这 2 例患者病程较长，且其中 1 例未严格遵循无麸质饮食（Gluten - Free Diet，GFD）。此外，多数 GA 患者（75%）和全部对照组（100%）的 CSF 中存在淋巴细胞、单核细胞和 / 或中性粒细胞。
• CSF 中抗 TG6 抗体的检测：GA 组 CSF 中抗 TG6 IgA 抗体滴度显著高于对照组（中位数分别为 0.7347 和 0.0342，p = 0.0239）。在检测到 CD138 阳性细胞的 2 例患者中，抗 TG6 IgA 抗体滴度分别为 1.36 U/mL 和 0.88 U/mL。
• 血清和 CSF 中抗 TG6 IgA 抗体的相关性：无论是 GA 患者还是对照组，血清和 CSF 中抗 TG6 IgA 抗体水平均无相关性（GA 患者中 R = 0.1896，p = 0.4369；对照组中 R = -0.3548，p = 0.5250）。
• GA 患者小脑和脊髓中的浆细胞浸润：在 1 例 GA 患者的小脑和脊髓背柱中观察到大量 CD138 阳性细胞浸润，另外 1 例 GA 患者的小脑白质以及 2 例 GA 患者的脊髓中也观察到孤立的 CD138 阳性细胞，同时在 1 例健康对照者的小脑和脊髓中也发现了孤立的 CD138 阳性细胞。

研究结论和讨论部分指出，部分 GA 患者 CSF 中存在浆细胞和 TG6 - IgA 抗体，这一特征可能与病程延长和持续接触麸质有关。CD138 作为浆细胞的标志物，其在 CSF 中的出现表明 GA 存在潜在的炎症过程。此外，CSF 中抗 TG6 IgA 抗体水平的升高，可能是由浸润的炎症细胞在鞘内合成抗体，或者是抗体通过受损的 BBB 从外周扩散进入。虽然目前尚不清楚这些抗体的确切来源，但这一发现为 GA 的发病机制提供了新的见解。同时，研究也存在一定的局限性，如 CSF 样本量较小、检测方法的灵敏度可能受到影响等。未来需要运用更灵敏的检测技术进一步验证这些发现。总体而言，该研究为深入理解 GA 的发病机制和免疫病理过程提供了重要依据，有望为 GA 的诊断和治疗开辟新的方向。