《The AAPS Journal》：Virtual Bioequivalence Assessment of Tofacitinib Once Daily Modified Release Dosage Form in Pediatric Subjects
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为解决评估托法替尼儿科剂型生物等效性（BE）的难题，研究人员开展基于生理药代动力学（PBPK）模型的虚拟 BE 评估研究。结果显示，2 - 6 岁儿童中，托法替尼 IR 口服溶液和 MR 微球制剂具有生物等效性，为儿科剂型研发提供科学依据。
在医学领域，儿童用药的安全性和有效性一直备受关注。托法替尼（Tofacitinib）作为一种 Janus 激酶（JAK）家族的强效选择性抑制剂，在治疗类风湿关节炎（RA）方面已取得显著成效。然而，针对儿童群体的用药研究却面临诸多挑战。目前，托法替尼已获批的剂型包括即释（IR）片剂、缓释（MR）片剂和 IR 溶液，其中 IR 溶液专为儿童基于体重给药而开发，用于治疗多关节型幼年特发性关节炎（pcJIA）。但传统的生物等效性（BE）评估方法在儿科人群中实施困难，主要是因为开展临床 BE 试验不仅成本高昂，还存在伦理问题，难以在儿童中广泛开展。
为了解决这些问题，来自辉瑞公司（Pfizer Inc.）的研究人员 Kazuko Sagawa、Vivek Purohit 等人开展了一项重要研究。他们利用基于生理药代动力学（PBPK）模型的虚拟生物等效性（VBE）评估方法，对托法替尼儿科 MR 微球制剂和 IR 口服溶液进行研究，旨在评估这两种剂型在儿科人群中的生物等效性，为儿童合理用药提供科学依据。该研究成果发表在《The AAPS Journal》上，为儿童用药研究开辟了新的道路。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：
- PBPK 模型构建：使用 Simcyp PBPK Simulator 儿科模块版本 23 release 1 构建托法替尼儿科 PBPK 模型，对 IR 片剂和 MR 微球制剂进行建模，确定关键输入参数值，如药物的理化性质、代谢途径等。
- 临床数据验证：利用两项儿科临床研究数据集（NCT01513902 和 NCT02592434）对模型进行验证，获取 AUC 和 Cmax? 等数据。
- 参数敏感性分析：运用 Simcyp 内置的局部敏感性分析（LSA）工具，对通透性和胃肠道（GI）转运时间等参数进行敏感性分析，评估生理变化对药物吸收分数（Fa）和 Cmax? 的影响。
- VBE 评估：通过 PBPK 模型生成 IR 溶液和 MR 微球制剂的药代动力学（PK）参数，结合成人临床观察到的个体内变异系数（ICV），评估两种剂型在儿科人群中的生物等效性。
下面来看具体的研究结果：
- PBPK 模型开发 - 人口统计学数据：研究人员将 Simcyp 生成的虚拟儿科人口统计学数据（年龄、体重、身高、体表面积和肾小球滤过率）与两项临床研究中的观察数据进行对比，发现二者高度匹配。同时，研究还发现托法替尼的口服清除率（CLpo? ）与年龄呈正相关，2 岁时约为成人的 3 倍，11 岁左右接近成人水平。
- PBPK 模型开发 - 个体发育设置和模型验证：研究人员评估了不同个体发育谱对 AUC 和 Cmax? 的预测准确性。结果显示，Simcyp 默认的个体发育谱 1 和 2 在 2 - 6 岁年龄组中低估了 CLpo? ，而新开发的修改后的个体发育谱 3 和 4 提高了 CLpo? 的预测准确性，其中个体发育谱 4 对观察数据的描述最佳，其预测的 AUC 和 Cmax? 的 P/O 比值在 0.71 - 1.28 之间，符合模型验证的可接受标准。
- 敏感性分析：通过对通透性和 GI 转运时间的敏感性分析发现，当这些参数值降低时，托法替尼的 PK 对其变化敏感；但当参数值大于或长于默认值时，由于药物吸收接近完全，模型不敏感。此外，MR 微球制剂对小肠和结肠转运时间的减少更为敏感，不过总体上这些因素对 IR 溶液和 MR 微球制剂的吸收分数（Fa）差异影响较小，表明其不太可能影响生物等效性结果。
- VBE 分析：在 2 - 6 岁年龄组中进行 VBE 分析，结果显示在第 1 天和第 5 天，AUC 和 Cmax? 的成功概率（POS）均高于预设的 90% 标准，分别为 100%、99.5%（第 1 天）和 100%、99.4%（第 5 天）。即使在对 Cmax? 采用更高的 ICV 值（25%）进行敏感性分析时，POS 仍达到 98.9%。这表明在 2 - 6 岁儿科人群中，托法替尼的 MR 儿科微球制剂和 IR 溶液具有生物等效性。
研究结论和讨论部分表明，本研究成功开发并验证了托法替尼儿科 PBPK 模型，通过调整个体发育谱较好地描述了儿科人群的 PK 特征。利用该模型进行的 VBE 评估显示，在考虑儿科人群潜在更高变异性的情况下，IR 溶液和 MR 微球制剂在儿科人群中的生物等效性失败风险可忽略不计。这一研究成果为儿科剂型的生物等效性评估提供了新的方法和科学依据，有助于推动儿科药物研发的发展，减少不必要的临床研究，避免健康儿童暴露于潜在风险中。同时，研究也指出，虽然 PBPK 模型在儿科药物研发中具有重要价值，但仍面临数据稀缺、个体发育谱预测准确性等挑战，未来需要进一步完善和优化，以更好地服务于儿童用药的精准化和安全化。
