评估莫努匹拉韦对呼吸道合胞病毒疗效与安全性的 2a 期人体挑战试验

《Pulmonary Therapy》：A Phase 2a, Randomized, Placebo-Controlled Human Challenge Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Molnupiravir in Healthy Participants Inoculated with Respiratory Syncytial Virus

呼吸道合胞病毒（RSV）感染威胁脆弱人群健康，现有治疗手段有限。研究人员开展了一项 2a 期随机、双盲、安慰剂对照的人体挑战试验，评估莫努匹拉韦（Molnupiravir）对 RSV 感染的疗效与安全性。结果显示其虽未达主要终点，但可加快症状缓解，为后续研究提供参考。

　　在呼吸道病毒的 “战场” 上，呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）是一位不容小觑的 “对手”。它是一种包膜单链 RNA 病毒，传播能力强，在全球范围内引发季节性感染。在健康成年人中，RSV 感染可能仅引起轻微疾病，但对于高风险人群，如老年人、免疫功能低下者以及患有严重心肺疾病的患者，它却能引发严重并发症，甚至导致死亡。据估计，在工业化国家，每年约有 150 万老年人感染 RSV，仅美国就有 6 - 16 万例住院和 6000 - 10000 例死亡。然而，目前针对 RSV 感染的治疗选择十分有限，唯一获批的药物利巴韦林存在安全性问题且疗效不明确，仅适用于儿科患者，这使得开发新的抗病毒药物迫在眉睫。

在这样的背景下，莫努匹拉韦（Molnupiravir）进入了研究人员的视野。它是一种口服的小分子核苷类似物 β - D - N₄ - 羟基胞苷（β - D - N₄ - hydroxycytidine，NHC）前药，对 RNA 病毒具有广谱活性，且耐药性低。基于其作用机制和有限的临床前数据，研究人员推测它可能对 RSV 感染有治疗作用。于是，默克公司（Merck & Co., Inc.）的研究人员开展了一项 2a 期随机、双盲、安慰剂对照的人体挑战试验，旨在评估莫努匹拉韦对 RSV 感染的疗效与安全性，该研究成果发表在《Pulmonary Therapy》杂志上。

研究人员为了开展此项研究，采用了多种关键技术方法。首先，进行了严格的参与者筛选，选取 18 - 55 岁的健康成年人，通过检测血清中 RSV A Memphis 37b 株特异性抗体水平等多项指标确定其 eligibility 。试验分为三个组，参与者被随机分配接受莫努匹拉韦预防（5 天，800mg，每日两次，之后用安慰剂）、治疗（5 天，800mg，每日两次，PCR 检测阳性后开始，前后用安慰剂）或安慰剂治疗，干预持续 11 天。研究期间，参与者需在严格的隔离环境中接受密切监测，每天多次报告症状，并进行鼻腔冲洗样本采集和血液样本采集，通过定量逆转录聚合酶链反应（qRT - PCR）和定量病毒培养（噬斑试验）检测病毒载量，同时测定血浆中 NHC 和外周血单核细胞中 NHC - TP 的浓度，评估药代动力学参数 。

下面来看具体的研究结果：

• 参与者情况：共有 116 名参与者被随机分组并接受 RSV 接种，大部分参与者为男性（61.7%）、白人（73.9%），非西班牙裔 / 拉丁裔（99.1%），平均年龄 27.3 岁。多数参与者完成了研究干预和试验，各治疗组基线特征平衡。
• 疗效：在预防组和治疗组中，莫努匹拉韦与安慰剂在主要疗效终点（分别为峰值病毒载量（Peak Viral Load，PVL）和病毒载量时间曲线下面积（Viral Load - Area Under the Curve，VL - AUC））上均无统计学差异。在治疗组，莫努匹拉韦虽使症状缓解时间显著快于安慰剂（6.0 天 vs 8.5 天，风险比：2.24 [95% CI：0.99，5.07]；p = 0.0459） ，但在总症状评分和其他次要病毒学终点上与安慰剂无显著差异。
• 安全性：莫努匹拉韦组与安慰剂组的不良事件（Adverse Events，AE）发生率相似，未发生死亡或严重不良事件，药物相关 AE 较少，安全性与先前临床研究一致。
• 药代动力学：预防组和治疗组的 NHC 药代动力学参数相似，个别参与者的异常药代动力学特征未影响整体结果。

综合研究结论和讨论部分，莫努匹拉韦在健康志愿者中耐受性良好，安全性与以往观察一致。虽然在所有病毒学终点上显示出优于安慰剂的趋势，但在这个小规模的 2a 期试验中，病毒载量降低幅度未达到统计学意义。不过，在治疗亚组中，莫努匹拉韦能显著加快症状缓解。此次研究虽未取得理想的抗病毒效果，但为后续研究提供了宝贵数据。研究人员认为，可能是由于莫努匹拉韦针对 RSV 的临床前数据有限，且研究存在样本量小等局限性。未来，或许需要在合适的患者群体中，以临床终点而非病毒学终点进行进一步研究，以确定莫努匹拉韦在治疗 RSV 感染方面的真正价值。