《Neurology and Therapy》：Are Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Receptor Agonists Central Nervous System (CNS) Penetrant: A Narrative Review
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这篇综述聚焦胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1 RAs）。它综合多项研究，探讨 GLP-1 RAs 能否穿透中枢神经系统（CNS）。研究发现部分 GLP-1 RAs 可穿越血脑屏障（BBB），但临床证据有限，对其在 CNS 的作用机制和临床意义仍需深入研究。
引言
胰高血糖素样肽 - 1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种在血糖代谢和胰岛素分泌中发挥关键作用的激素。GLP-1 受体激动剂（GLP-1 receptor agonists，GLP-1 RAs）作为一类能够模拟内源性 GLP-1 作用的药物，最初主要用于调节外周血糖。近年来，越来越多的研究开始关注其在中枢神经系统（central nervous system，CNS）中的作用。
GLP-1 RAs 不仅在肥胖症和糖尿病的治疗中展现出显著疗效，还在多种神经系统疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病等的治疗方面具有潜在价值。其可能通过促进神经发生，增强突触连接的强度和适应性，进而影响认知过程和神经通讯。此外，GLP-1 RAs 在精神障碍和情绪障碍（如重度抑郁症）的治疗中也显示出一定潜力。虽然曾有 GLP-1 RAs 与自杀倾向相关的报道，但美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均表示二者之间不存在因果关系。而且，GLP-1 RAs 对于因精神药物导致体重增加的患者具有显著的治疗益处。
然而，GLP-1 RAs 能否穿透 CNS、在 CNS 中的生物利用度，以及其在 CNS 内的具体作用机制等问题，仍然有待深入探究。本叙述性综述旨在综合评估相关的临床前和临床研究，以明确 GLP-1 RAs 是否能够穿透 CNS，并为其在神经系统和精神疾病中的潜在作用机制提供参考。
方法
本叙述性综述通过全面检索 PubMed、Ovid（包括 MedLine、Embase 和 PsychInfo）和 Web of Science 数据库，筛选出符合条件的文献。检索范围涵盖数据库建立至 2024 年 7 月，检索词包括（“GLP-1” 或 “Glucagon-Like Peptide-1” 或 “GLP-1 Agonist” 或 “Glucagon-Like Peptide-1 Agonist” 等各类 GLP-1 RAs 药物名称）AND（“Blood–brain barrier” 或 “BBB”）。
纳入标准为：使用 GLP-1/GLP-1 受体激动剂的研究；直接或间接讨论其是否穿透 CNS / 大脑；人体研究的年龄范围在 18 - 80 岁；研究为原创性文章。排除标准包括：重复文献、不相关文献、综述文章、仅有摘要的文献以及非英文文献。最终，经过筛选，共有 14 项相关的临床前和临床研究被纳入本综述。
结果
临床前研究
Kastin 等人（2002）研究了 [Ser8] GLP-1（一种稳定的 GLP-1 类似物）在成年雄性白化癌症研究所小鼠中穿透血脑屏障（BBB）的情况。通过多次时间回归分析发现，静脉注射后，[Ser8] GLP-1 能迅速进入大脑。而且，过量的未标记类似物 GLP-1 或选择性 GLP-1 RA 艾塞那肽（exendin (9 - 39)）并不能抑制这种流入，这表明 [Ser8] GLP-1 穿越 BBB 的运输过程并非由可饱和的转运系统介导，而是可能通过被动扩散进入大脑。进一步研究还发现，[Ser8] GLP-1 进入大脑的快速流入与高脂质溶解度无关。尽管其亲脂性较低，但仍能穿透大脑，约 50.6% 的总放射性进入脑实质（p<0.0001），其余部分则与 BBB 处的脉管系统可逆结合。同时，研究人员还比较了 [Ser8] GLP-1 和天然 GLP-1 的流入速率，发现放射性标记的 GLP-1 流入速率明显更快（12.03 ± 0.49×104 mL/g min），且二者均未显示出可饱和转运系统的证据，再次表明它们进入大脑的过程可能受被动扩散控制。
Salameh 等人（2020）研究了多种用于治疗神经系统疾病的肠促胰岛素受体激动剂（incretin receptor agonists，IRAs）的 BBB 通透性。结果显示，包括利拉鲁肽（liraglutide）、利西那肽（lixisenatide）、司美格鲁肽（semaglutide）等在内的大多数 IRAs 在血清中能保持较高的完整性，60 分钟后血清肽中至少保留 75% 的放射性。对这些 IRAs 在大脑匀浆中的检测表明，它们在大脑中的摄取主要保持完整。然而，像 DA-JC4、艾塞那肽 - 4（exendin-4）和 DA3-CH 等脑摄取速率较快的 IRAs，在大脑中的回收率较低，这表明它们在大脑中可能会快速代谢。研究人员推测，部分 IRAs 的快速代谢可能是由于大脑中存在如碘酪氨酸酶等酶，这些酶能够从肽中裂解放射性碘，或者是在穿越 BBB 的过程中在溶酶体中降解。
在对特定 IRAs 的脑流入速率（Ki）的研究中，DA-JC4 的脑流入速率最高，Ki 为 0.6680 ± 0.1089 μL/g-min，艾塞那肽 - 4 的脑流入速率为 0.4231 ± 0.0703 μL/g-min，DA3-CH 为 0.3922 ± 0.0668 μL/g-min，肽 17 的 Ki 为 0.3489 ± 0.0228 μL/g-min。利西那肽作为单一的 GLP-1 RA，脑流入速率为 0.3271 ± 0.0726 μL/g-min，显示出中等的通透性。而利拉鲁肽、司美格鲁肽和肽 18 则未显示出明显可测量的脑流入，其脑 - 血清比值与暴露时间之间缺乏相关性。这一结果表明，酰化虽然有助于通过增加白蛋白结合来提高血清稳定性，但可能会损害 BBB 的通透性。此外，该研究还排除了脑外排转运体参与利拉鲁肽在大脑中有限积累的可能性，因为同时注射标记和未标记的利拉鲁肽并未改变其从大脑的外排。
同时，Salameh 等人（2020）还对每种 IRA 进入大脑的百分比进行了量化，结果显示通透性范围广泛。艾塞那肽 - 4 的脑摄取最高，60 分钟后每克脑组织摄取 0.54% 的注射剂量，表明其穿越 BBB 的能力很强。DA-JC4 也有显著的脑摄取，每克脑组织摄取 0.17% 的注射剂量，且进入大脑的 DA-JC4 中有 89.7% 到达脑实质，使其成为穿透 BBB 最有效的 IRAs 之一。相比之下，利拉鲁肽和司美格鲁肽则未显示出明显可测量的脑摄取，几乎无法穿透脑实质，反映出它们穿越 BBB 的通透性有限。该研究确定艾塞那肽 - 4 和 DA-JC4 是穿越 BBB 并到达与神经退行性疾病（尤其是阿尔茨海默病和帕金森病）相关脑区最有效的 IRAs。
Fu 等人（2020）发现，外周静脉注射艾塞那肽 - 4 后 5 分钟内即可在大脑中检测到，且在最初的 25 分钟内其在大脑中的存在呈时间依赖性。这种快速进入与大脑中的生物活性相关，表现为蛋白激酶 A（PKA）活性增加。研究还表明，在此期间脑脊液（CSF）中无法检测到 GLP-1，这表明它可能不是通过血 - 脑脊液屏障进入大脑，而是直接穿越 BBB。此外，这一发现还表明 GLP-1 受体在多个脑区表达，并参与学习、神经保护和食欲调节。
在探索 GLP-1 受体在促进 GLP-1 进入大脑中的作用时，Fu 等人（2020）发现，用 GLP-1 受体拮抗剂艾塞那肽 (9 - 39) 预处理，可显著减少 GLP-1 和艾塞那肽 - 4 进入各个脑区。研究报告称，当给予艾塞那肽 (9 - 39) 时，GLP-1-FAM 在大脑中的摄取减少约 50%（p<0.05），艾塞那肽 - 4-FAM 的摄取几乎完全被抑制（p<0.05）。这些结果表明，GLP-1 受体活性对于 GLP-1 穿越 BBB 的摄取和转运至关重要。因此，外周给予的 GLP-1 和艾塞那肽 - 4 能够快速进入大脑，为 GLP-1 类似物将治疗药物直接递送至大脑提供了一种机制。
Hunter 和 H?lscher（2012）评估了 GLP-1 RAs 利拉鲁肽和利西那肽穿越 BBB 并在大脑中引发生理效应的能力。结果显示，利拉鲁肽在大脑中的含量呈剂量依赖性增加，给药后 30 分钟即可检测到显著水平，并持续至注射后 3 小时（250nmol/kg 剂量在 30 分钟时 p<0.01，3 小时时 p<0.05）。大脑中环磷酸腺苷（cAMP）水平的升高证实了 GLP-1 受体的激活（25-nmol/kg 剂量时 p<0.05）。同样，利西那肽也能有效穿越 BBB，尤其是在较低剂量时，注射后 30 分钟即可在大脑中检测到显著水平（2.5-nmol/kg 剂量时 p<0.01，25 和 250-nmol/kg 剂量时 p<0.05）。连续 3 周每日给予利西那肽可刺激神经发生，表现为细胞增殖增加 1.8 倍（p<0.01），年轻神经元增加 1.7 倍（p<0.05）。这些结果为 GLP-1 RAs 不仅能够穿透 BBB，还能激活大脑受体提供了统计学证据，支持了其作为神经退行性疾病治疗药物的潜力。
Gabery 等人（2020）研究了司美格鲁肽影响能量平衡的机制，重点关注其外周给药时进入大脑的有限性。研究结果表明，司美格鲁肽对体重和食物摄入的影响并不需要广泛穿透 BBB。相反，它与下丘脑和后脑等特定区域的神经元相互作用，这些区域对于调节食物摄入和能量消耗至关重要。尽管司美格鲁肽广泛进入人类大脑或脑脊液的证据有限，但其在包括下丘脑和后脑在内的关键脑区的活性为其在人类参与者中具有临床意义地进入 CNS 的假设提供了间接支持。研究发现司美格鲁肽可激活弓状核（ARH）中的厌食神经元（POMC/CART）并抑制促食欲神经元（NPY/AgRP），这表明司美格鲁肽尽管进入大脑受限，但仍可通过室周器官和相邻区域参与 CNS 通路，从而促进其对人类体重和能量调节的影响。
临床研究
在 2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）的研究中，有报道称艾塞那肽可能抵消达格列净在大脑中的作用，从而帮助 T2DM 患者减轻体重。在一项双盲、随机、安慰剂对照试验中，达格列净在预期进食时会增加右侧杏仁核和尾状核的激活，而在进食时则会降低右侧杏仁核的激活。艾塞那肽则逆转了这些大脑激活效应，导致体重减轻增加。这一数据表明，达格列净可能会引起大脑变化，导致食欲增加，而艾塞那肽能够抑制这种作用，暗示其能够在大脑中发挥直接作用并穿越 BBB。
在另一项类似的随机、单盲研究中，对肥胖和非肥胖个体（n = 29）给予利西那肽，结果显示利西那肽可降低肥胖 T2DM 患者在看到食物图片时梭状回和侧脑室的激活。而且，利西那肽还影响了给药后减少热量摄入者的大脑激活。
对于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这是一种神经退行性疾病，其特征之一是大脑葡萄糖消耗减少，这可能与 BBB 处葡萄糖转运蛋白的表达降低有关。有证据表明，GLP-1 及其类似物利拉鲁肽可以防止大脑葡萄糖代谢率下降，并恢复 BBB 的葡萄糖转运。Gejl 等人（2017）报告称，在 AD 患者中，利拉鲁肽通过与葡萄糖转运蛋白（GLUT）相互作用并增加其表达，从而提高了葡萄糖水平。此外，利拉鲁肽还将 AD 患者的血脑葡萄糖转移能力从 0.72 μmol/g/min 提高到 1.1 μmol/g/min，这一数值与健康志愿者相近。然而，这只能为 CNS 穿透提供间接证据，因为这种变化也可能由其他外周途径介导。
研究还发现，GLP-1 及其类似物可能与 BBB 相互作用并增加大脑中的葡萄糖水平，这对于预防认知能力下降具有潜在意义。临床前研究表明，利拉鲁肽与室周器官相互作用，同时也在受 BBB 保护的弓状核（ARC）和室旁核（PVN）中被发现，这表明其可能存在除被动扩散之外的其他运输方式。有假设认为，PVN 中较高的毛细血管密度和 ARC 中的伸展细胞可能参与了利拉鲁肽穿透 CNS 的过程。在一项双盲、安慰剂对照研究中，研究人员观察了利拉鲁肽对 AD 高危个体大脑功能的影响，发现其增加了默认模式网络（DMN）内的内在连接性，这表明利拉鲁肽能够发挥神经效应并促进大脑内部的变化。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种以运动、言语、书写等运动和非运动症状受损为特征的神经退行性疾病。GLP-1s 正在被评估为可能影响 PD 疾病进展的药物。在一项随机双盲安慰剂对照试验中，PD 患者接受艾塞那肽或安慰剂注射。结果显示，艾塞那肽改善了运动评分，且这种改善在停止使用艾塞那肽后仍然持续，这表明艾塞那肽可能通过穿透 CNS 发挥神经保护作用。然而，艾塞那肽改善运动技能的具体机制尚不清楚，其是否能够穿透 CNS 并影响 PD 的潜在病理也有待进一步研究。
Athauda 等人（2017）的一项二次分析报告称，艾塞那肽治疗组在治疗 48 周和 60 周后，神经元来源的外泌体中脑胰岛素信号通路增强，这可能解释了观察到的运动功能改善。其他研究也报道了艾塞那肽在暴露 12 个月后的神经保护作用，进一步间接支持了 BBB 穿透促进下游神经营养作用的观点。
在一项针对早期 PD 运动障碍进展的 2 期双盲、随机、安慰剂对照试验中，研究人员评估了 GLP-1 RA 利西那肽的作用。参与者每天接受皮下注射利西那肽或安慰剂，持续 12 个月，随后有 2 个月的洗脱期。主要终点是使用运动障碍协会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第三部分评估运动功能。结果显示，在 12 个月时，利西那肽组的运动障碍进展明显小于安慰剂组（差异为 3.08 分，95% 置信区间为 0.86 - 5.30；p = 0.007）。而且，在 2 个月的洗脱期后，利西那肽组在停药状态下仍表现出更好的运动功能（MDS-UPDRS 第三部分评分：利西那肽组为 17.7，安慰剂组为 20.6）。这种洗脱期后的持续益处表明可能存在神经保护机制，这可能意味着利西那肽能够直接在 CNS 内发挥作用。然而，观察到的运动功能改善可能归因于直接的 CNS 效应，也可能是外周机制间接影响神经保护的结果。因此，需要进一步开展包括神经影像学或脑脊液生物标志物分析的研究，以确定利西那肽或其代谢产物是否直接穿透 BBB 并对 PD 的疾病改善产生贡献。
讨论
GLP-1 和 GLP-1 RAs 在 CNS 中发挥抗肥胖作用的具体途径尚不确定。在小鼠模型中，有研究表明部分 GLP-1 RAs（如利拉鲁肽）可通过伸展细胞的转胞吞作用被运输到下丘脑，但这一过程在人类中尚未得到充分研究。虽然已知外周葡萄糖控制受中枢机制调节，但 GLP-1 RAs 是否通过中枢机制改善代谢结果仍不明确。此外，T2DM 患者血糖控制的改善可能伴随着代谢效应的改善，包括有限的胰岛素信号传导，这可能是 GLP-1 RAs 间接影响大脑的另一种机制。
本叙述性综述虽然对某些 GLP-1 RAs 在 CNS 中的生物利用度提供了一定的见解，但仍存在一些局限性。首先，在众多 GLP-1 RAs 中，只有部分药物被评估了 CNS 穿透能力。尽管本研究已尽力涵盖所有 FDA 批准的 GLP-1 RAs，但仅有少数药物显示出 CNS 穿透性。对于那些未被证实的药物，目前缺乏确凿的证据或相关研究来探索其穿越 BBB 的能力。这一差距凸显了未来需要对其他可能具有 CNS 活性的 GLP-1 RAs 进行研究。
其次，目前临床研究中<
