天然化合物弹头有望克服结直肠癌耐药

Warhead-bearing natural compounds for multi-pathway irreversible inhibition to overcome drug resistance in colorectal cancer

为解决结直肠癌（CRC）治疗中传统疗法耐药这一难题，研究人员开展了利用天然来源亲电化合物进行多靶点抑制的研究。结果显示多种天然化合物对 CRC 关键靶点（EGFR、SRC 等）有强结合亲和力，有望克服耐药，改善患者治疗效果。

　　

结直肠癌（CRC）仍是全球癌症相关死亡的第二大原因，2020 年约有 93 万人死亡。对传统疗法的耐药性一直是结直肠癌治疗的主要障碍，这凸显了需要新的治疗策略来提高疗效。本研究旨在通过探索使用天然来源的亲电化合物进行多靶点抑制的方法来填补这一空白，为克服耐药性提供潜在解决方案。通过网络药理学和蛋白质 - 蛋白质相互作用分析，确定了结直肠癌的关键共价靶点 —— 表皮生长因子受体（EGFR）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶 Src（SRC）、蛋白激酶 B（AKT1）、人表皮生长因子受体 2（HER2）和细胞外信号调节激酶 2（ERK2）。

在评估了一组天然化合物，包括蛇孢菌素 A（ophiobolin A）、去氧地胆草素（deoxyelephantopin）、乙酸尤帕尔马林酯（eupalmerin acetate）、姜黄素（curcumin）、穿心莲内酯（andrographolide）和丁香菌素 A（syringolin A）的抑制潜力后，将它们的活性与参考化疗药物进行对比。对 30 种配体 - 蛋白质复合物进行了共价对接和共价分子动力学（CMD）分析，以评估所研究化合物的结合亲和力。在针对 EGFR 的研究中，姜黄素的对接分数为 - 9.458 kcal/mol，结合自由能（ΔG_bind）为 - 23.00 kcal/mol，与阿法替尼（afatinib，对接分数 - 10.134 kcal/mol，ΔG_bind - 24.28 kcal/mol）的表现相近。丁香菌素 A 和穿心莲内酯对 EGFR 也表现出很强的结合亲和力。针对 SRC，姜黄素和穿心莲内酯展现出出色的结合潜力，对接分数分别为 - 8.360 kcal/mol 和 - 6.585 kcal/mol，ΔG_bind值分别为 - 38.91 kcal/mol 和 - 34.00 kcal/mol。在 AKT1 方面，穿心莲内酯表现出色（对接分数 - 8.044 kcal/mol，ΔG_bind： - 32.00 kcal/mol），其次是姜黄素和丁香菌素 A。穿心莲内酯在针对 HER2（对接分数 - 7.006 kcal/mol，ΔG_bind： - 21.01 kcal/mol）和 ERK2（对接分数 - 7.640 kcal/mol，ΔG_bind： - 33.00 kcal/mol）的天然化合物中结合亲和力最强，优于姜黄素（对接分数 - 7.468 kcal/mol，ΔG_bind： - 31.23 kcal/mol）和去氧地胆草素（对接分数 - 6.517 kcal/mol，ΔG_bind： - 29.01 kcal/mol）。

这些结果强调了天然化合物与结直肠癌靶点的强结合亲和力，表明这些化合物无论是单独使用还是作为联合疗法的一部分，都可以通过克服治疗耐药性来补充现有化疗药物，从而改善结直肠癌患者的治疗效果。