《European Journal of Medical Research》：Intestinal barrier damage caused by addictive substance use disorder
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成瘾物质使用障碍危害极大，这篇综述指出其会破坏肠道的生物、化学、机械和免疫屏障（如紧密连接蛋白 TJs 受损）。肠道屏障受损又会引发全身炎症和免疫失衡，还通过肠 - 脑轴影响大脑功能。重塑肠 - 脑轴有望改善成瘾问题，值得深入阅读研究。
成瘾物质使用障碍现状
成瘾物质使用障碍是严重的社会健康问题，给全球疾病负担带来沉重压力。据《2024 年世界毒品报告》显示，2022 年全球使用成瘾物质的人数升至 2.92 亿，相比十年前增长了 20%。大麻是全球使用最广泛的成瘾物质，有 2.28 亿人使用，其次是阿片类药物（6000 万）、苯丙胺（3000 万）、可卡因（2300 万）和摇头丸（2000 万） 。全球有 6400 万人患有成瘾物质使用障碍，但仅有 1/11 的人接受治疗。
成瘾物质依赖对身体各个系统造成严重损害，在成瘾物质戒断过程中，常常会出现严重的戒断症状。戒断反应涵盖了因停止使用成瘾物质而引发的身体和心理症状，像烦躁、失眠、强烈的渴望、腹泻、肌肉骨骼疼痛以及颤抖等。戒断的急性期通常持续 2 周左右，但部分人可能会经历长达数月甚至数年的症状。戒断症状一般在最后一次使用成瘾物质后的 8 - 12 小时出现，在 48 - 72 小时达到高峰，持续约 7 - 14 天。长期使用成瘾物质会导致大脑细胞和分子发生变化，使个体对持续使用的物质产生神经适应性。一旦戒断，大脑的这种平衡就会被打破。当与戒断相关的线索或情境再次出现时，它们能够重新激活成瘾物质戒断的记忆，促使处于戒断阶段的个体产生强迫性寻求成瘾物质的行为。而且，成瘾物质使用障碍患者对成瘾物质的渴望往往不会随着戒断时间的延长而减弱，反而会增强，这也是成瘾物质戒断研究中面临的最大挑战。
成瘾物质使用障碍患者肠道屏障受损证据
肠道屏障是连接外部和内部环境的重要桥梁，它不仅维持着肠道内环境的平衡，还能抵御病原菌和毒素的入侵。从功能上划分，肠道屏障包括生物屏障、机械屏障、免疫屏障和化学屏障。肠道屏障受损引发的功能缺陷与多种胃肠道疾病密切相关，比如炎症性肠病（IBD）、乳糜泻，以及肠易激综合征（IBS）等功能性肠道疾病 。
长期使用传统成瘾物质会导致肠道功能障碍，具体表现为非特异性腹痛、便秘或腹泻、营养不良，严重时甚至会出现胃肠道出血、肠坏死等严重并发症。不过，与对 IBD、IBS 等经典肠道疾病中肠道屏障修复机制的系统研究相比，目前对于成瘾物质相关肠道屏障损伤分子机制的探索还比较匮乏，这限制了针对性治疗策略的发展。由于成瘾物质依赖者也表现出与上述肠道疾病相似的病理特征，所以修复肠道屏障损伤或许能为解决药物依赖治疗瓶颈提供新方向。
阿片类药物作用于肠神经系统，会引起肠道运动障碍、黏液分泌减少以及括约肌功能失调，进而导致阿片诱导的肠道功能障碍（OIBD），出现恶心、呕吐、胃食管反流和便秘等症状 。甲基苯丙胺（METH）是一种广泛使用且成瘾性很强的中枢神经系统兴奋剂，除了具有神经毒性，它还会严重破坏肠道屏障功能。研究发现，METH 使用障碍可诱发急性短暂性脑缺血性结肠炎、肠梗死和麻痹性肠梗阻 。METH 通过促使 NLRP3 炎性小体过表达引发肠道炎症，在 METH 处理的小鼠中，TLR4/MyD88 通路被激活，蛋白质 S100A8/A9 过表达，血清促炎细胞因子水平升高，最终导致肠道通透性增加 。
海洛因和吗啡是典型的阿片生物碱，它们通过与阿片受体（OR）结合发挥药理作用。OR 在中枢和外周神经系统广泛且差异性表达，激活后会抑制腺苷酸环化酶，激活 K+通道使肠神经元超极化，关闭 Ca2+通道抑制神经递质释放，从而降低肠道肌肉和黏膜下神经元的兴奋性，导致肠道蠕动减慢，肠黏膜黏液分泌减少 。此外，吗啡还通过调节一氧化氮（NO）的产生介导肠道损伤，同时损害巨噬细胞的功能状态，削弱机体的免疫防御屏障功能 。长期接触吗啡不仅会诱导小鼠肠道炎症，还会导致肠道菌群失调和肠上皮通透性增加 。慢性吗啡处理能够改变肠道内共生菌群的组成，通过 Toll 样受体（TLR）相关机制诱导细菌穿过肠上皮屏障发生易位 。
长期使用可卡因会引发人类胃肠道紊乱，出现便秘或腹泻等症状，还会损害胃肠道，影响肠道菌群 。值得注意的是，处方成瘾物质也可能导致肠道炎症。例如，长期大剂量使用广谱抗生素常常会引发成瘾物质诱导的肠炎。非甾体抗炎药（NSAIDs）会造成胃肠道损伤，使处于缓解期的 IBD 复发，引发结肠溃疡、糜烂和狭窄 。免疫抑制剂和免疫检查点抑制剂（ICIs）同样可能诱导肠道炎症的发生 。成瘾物质使用障碍会破坏肠道的四大屏障，不仅干扰正常的肠道功能，影响营养吸收，还可能破坏肠上皮的紧密连接（TJs）蛋白，增加肠道通透性，使细菌和毒素进入血液，引发全身炎症。更严重的是，肠道屏障受损可能进一步引发多器官功能障碍，甚至导致死亡。
微生物屏障损伤
肠道微生物屏障是一个由与机体共生的常驻菌群组成的微生态系统，这些菌群的数量和分布相对稳定，相互依存、相互作用，主要由需氧菌、厌氧菌和兼性厌氧菌构成。专性厌氧菌不仅具有抗菌和调节肠道免疫的作用，还能通过分泌短链脂肪酸（SCFA）和乳酸降低肠道 pH 值，酸化肠道环境，并通过竞争摄取肠道营养物质抑制侵袭性菌群的生长 。肠道内环境的稳定依赖于肠道菌群、食物中的抗原、激素水平、免疫功能、生活环境、日常行为模式以及宿主之间的相互作用。一旦这种平衡被打破，就会直接影响免疫系统、屏障功能和肠道菌群的组成，破坏肠道内环境的稳定 。
肠道菌群在肠道生态系统中发挥着重要作用，主要由拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门组成，它们参与食物消化、免疫调节以及维持肠黏膜屏障等多种生理过程。大量动物和人体实验表明，滥用 METH、可卡因以及海洛因、吗啡、美沙酮等阿片类药物会显著改变肠道菌群的多样性，削弱肠道屏障（相关研究结果见表 1）。成瘾物质依赖会使一些厚壁菌门的相对丰度下降，其中像乳酸杆菌等厚壁菌门的关键物种，作为有益肠道细菌，在维持肠道健康方面发挥着重要作用。然而，成瘾物质依赖常常导致这些有益细菌的丰度下调，削弱了它们对宿主的保护作用。与厚壁菌门相反，成瘾物质使用障碍依赖往往会使拟杆菌门中某些物种的相对丰度增加，这种失衡可能引发肠道炎症等健康问题。此外，成瘾物质使用障碍还会对放线菌门和子囊菌门中的部分菌群产生影响，一些物种的丰度会上升，而另一些则会下降。这些变化表明，成瘾物质使用障碍会严重干扰肠道菌群的种类和平衡，不仅影响消化系统的正常运作，还会引发免疫系统紊乱、肠道炎症和感染等一系列健康问题。成瘾物质使用障碍显著改变了肠道菌群，损害了肠黏膜屏障的完整性，这凸显了肠道菌群在成瘾物质使用障碍病理生理学以及戒断症状中的重要作用。深入研究成瘾物质使用障碍患者肠道菌群的变化，并基于这些发现制定针对性的干预策略来修复肠道屏障损伤，有望改善成瘾物质使用障碍的状况。
机械屏障损伤
机械屏障，也被称为物理屏障，由肠黏膜上皮细胞和细胞间连接复合物构成。这个复合物包含三种连接方式，顶端由紧密连接（TJs）形成选择性渗透屏障，下方的黏附连接（AJs）维持细胞间的黏附，分布在侧膜的桥粒则提供机械阻力，它们共同有效地阻挡细菌、病毒和内毒素的入侵 。肠黏膜屏障功能的损伤与肠上皮细胞 TJs 的结构和功能异常密切相关，比如溃疡性结肠炎患者肠上皮细胞之间 TJs 的改变就会导致肠黏膜屏障功能障碍 。
研究发现，成瘾物质使用障碍会改变肠道的物理屏障，增加肠道通透性，使肠道中的毒素和细菌进入循环系统，引发全身炎症反应。在 HIV 阳性个体中，肠上皮细胞会发生凋亡，紧密连接复合物受到损害 。METH 通过激活 TLR4/MyD88/NF-κB 通路，显著下调 Claudin-5 和 Occludin 这两种 TJ 蛋白的表达，引发海马神经炎症 。而可卡因则会调控 TJ 蛋白的表达，破坏肠道屏障，改变其通透性，进而导致细菌易位、细菌代谢产物进入血液以及免疫损伤。可卡因还会抑制肌动蛋白的组装，改变 F - 肌动蛋白 / G - 肌动蛋白的转化 。成瘾物质使用障碍通过损伤肠上皮细胞、破坏细胞间 TJs 以及改变这些细胞的代谢和信号活动，削弱了肠道物理屏障的功能（具体研究结果见表 2）。成瘾物质使用障碍对 TJ 蛋白表达和肠道机械屏障降解的影响是一个多方面的问题，涉及多种过程。深入了解这些影响，有助于制定针对性的干预措施，维持肠道健康，改善成瘾物质使用障碍患者的康复效果。
免疫屏障损伤
肠道免疫屏障是机体重要的免疫防御防线，主要由肠道相关淋巴组织（GALT）和分泌型免疫球蛋白 A（SIgA）组成。GALT 对于维持肠黏膜屏障的完整性至关重要，它不仅能够抵御病原体，还能确保机体对食物抗原和共生微生物保持免疫耐受 。肠道菌群通过与宿主的固有免疫和适应性免疫系统动态相互作用来维持肠道内环境的稳定，而成瘾物质使用障碍会改变肠道菌群的组成和功能，导致免疫系统失调，引发肠道炎症和组织损伤 。
在成瘾物质使用障碍患者中，肠道屏障受损会显著激活肠道内的固有免疫细胞，诱导炎症因子的释放；细菌易位和细菌代谢产物进入血液会显著激活外周免疫细胞，最终导致免疫失衡。长期使用 METH 会使活化的 CD4+和 CD8+T 细胞等 T 淋巴细胞谱系显著减少，脾自然杀伤（NK）细胞的增殖速率和活性显著降低，B 细胞浸润增加 。急性 METH 戒断相关的肠道屏障损伤会诱发细胞因子风暴。在急性戒断期，患者血清中的 IL-1β、IL-9、IL-15、FGE 和 MIP1α 显著下降，而 IL-1Rα、IL-6、嗜酸性粒细胞趋化因子（Eotaxin）、IP-10 和血管内皮生长因子（VEGF）显著升高。长期戒断后，IL-6、IL-7 仍然显著高于对照组，同时外周血中 CD3+T 细胞和 CD4+T 细胞的数量显著低于对照组 。这表明 METH 使用障碍导致的免疫失衡在急性期有显著变化，即使在长期戒断后也无法完全恢复；海洛因戒断患者也有类似的变化 。对 METH 使用障碍和 HIV 感染患者的临床研究显示，兴奋剂的使用可能会通过增加单核细胞的活化，加重临床 HIV 的病情发展 。同样，阿片类药物使用障碍也表现出显著的免疫抑制功能 。有研究表明，多种阿片类药物治疗会改变肥大细胞的组胺分泌，抑制肥大细胞的功能 。阿片类药物还会减少巨噬细胞之间的相互作用，比如抗原呈递，导致抗体产生减少 。吗啡处理后，小鼠肠道组织中趋化因子的表达显著增加，随后中性粒细胞浸润增多，巨噬细胞数量减少，其增殖能力受到影响。这会导致巨噬细胞和中性粒细胞向炎症部位的募集显著延迟，而这是肠道微生物群失调的直接结果 。临床和基础实验都证实，成瘾物质使用障碍会导致免疫失衡，破坏肠道免疫屏障，扰乱肠道菌群的平衡，促进肠道炎症的发生和发展（具体研究结果见表 3）。肠黏膜屏障在人体免疫系统中起着关键作用，其受损会使有害微生物和毒素更容易穿过黏膜屏障进入肠道组织，刺激免疫系统产生反应，引发炎症。同时，由于免疫细胞的异常激活和功能紊乱，肠黏膜屏障的破坏会进一步加剧，形成恶性循环，导致免疫失衡的发生。这些免疫失衡会影响血脑屏障（BBB）和中枢神经系统（CNS），引发神经炎症和大脑功能改变。
化学屏障损伤
肠道化学屏障由黏膜上皮细胞分泌的黏液、胃肠道分泌的消化液以及肠道共生细菌产生的抑菌物质组成，这些物质具有杀菌作用，能够防止病原菌的入侵。黏液层是肠道化学屏障的第一道防线，由肠上皮细胞分泌的黏液构成，它可以阻止病原体和有害物质直接接触上皮细胞 。黏液层还为肠道微生物提供了生存环境，促进有益细菌的生长和定植，在一定程度上影响肠道菌群的组成和功能 。肠黏膜上皮中分布着大量的杯状细胞，杯状细胞分泌的黏蛋白（MUC）可以作为细菌黏附的生态位，竞争性地结合可能附着在肠上皮细胞上的细菌，将细菌限制在黏液层内，并在肠道蠕动时随黏液排出体外 。肠道主要的抗菌物质包括胆汁、黏多糖、溶菌酶和糖蛋白等。胃酸形成的高酸性胃环境能够阻止大多数细菌和真菌在胃内定植 。胆汁酸可以影响肠道菌群的组成，抑制肠道病原体的生长和增殖 。溶菌酶能够破坏细菌的细胞壁，使其裂解 。研究表明，肠道微生物的代谢产物（如色氨酸、多胺和氨基酸等）在一定程度上会影响人类的行为和生理 。例如，γ- 氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统和肠道神经系统的重要调节分子，对于维持神经系统和肠道的正常功能至关重要；组胺通过与肠道免疫细胞表面的相应受体结合，调节肠道免疫细胞的功能和活性；肠道菌群产生的 SCFAs 对于维持正常的肠道功能十分重要，它们可以调节免疫功能、促进营养吸收、维持酸碱平衡以及增加黏液分泌，从而维持肠道内环境的稳定 。
研究人员收集了 METH 依赖个体的详细信息和临床样本，并建立了 METH 依赖的恒河猴模型。研究结果显示，METH 依赖个体和恒河猴模型都出现了体重指数显著下降、血清 D - 乳酸脱氢酶（D-LDH）和二胺氧化酶（DAO）水平显著升高的情况，并且在肠道不同节段出现了不同程度的肠黏膜上皮糜烂、绒毛变性坏死以及固有层腺体破坏 。海洛因使用障碍个体和小鼠模型在戒断期也有类似的结果 。成瘾物质会显著影响肠道化学屏障。一方面，成瘾物质使用障碍导致的肠道菌群和代谢产物失衡会直接改变肠道环境，造成化学屏障损伤；另一方面，成瘾物质使用障碍引发的免疫失衡会导致抗菌酶等物质的合成减少，显著损害化学屏障。这些变化不仅会削弱肠道对病原体的防御能力，还可能导致消化功能异常和肠道内环境失衡。
肠道屏障损伤加剧大脑功能改变
成瘾物质使用障碍对人体的影响广泛而深远，在行为、生化和毒性等方面都有体现，尤其是对大脑的影响。在行为方面，成瘾物质使用障碍会导致认知功能改变、判断力受损以及情绪和情感的变化。这些物质常常干扰大脑的奖励系统，引发成瘾行为和强迫性使用成瘾物质的现象。在生化层面，成瘾物质使用障碍会干扰神经递质（如多巴胺、血清素和 GABA）的正常功能，影响情绪调节、奖励处理和整体大脑功能。此外，长期的成瘾物质使用障碍会对大脑产生毒性作用，导致大脑结构和功能受损。
肠道菌群的变化与个体的遗传背景相互作用，能够改变肠神经系统、中枢神经系统和免疫系统，损害屏障功能，引发多种疾病 。肠道屏障受损会使肠道内容物（如肠道菌群、毒素和炎症细胞）泄漏到循环系统中，这些进入循环系统的肠道来源成分可以进入中枢神经系统，穿过血脑屏障，引发大脑内的炎症反应 。肠道和大脑不仅通过迷走神经在物理上相连，还通过代谢产物、激素和神经递质在化学上相互联系 。迷走神经是副交感神经系统的重要组成部分，它介导胆碱能抗炎通路，抑制外周炎症，降低肠道通透性，从而调节肠道菌群的组成 。反过来，肠道菌群也可以通过迷走神经影响大脑的可塑性 。肠 - 脑轴包括胃肠道和中枢神经系统之间的生化信号传递 。研究表明，METH 可以通过多种机制影响肠 - 脑轴，如改变肠道菌群、增加肠道通透性、激活免疫反应或炎症以及增加血脑屏障的通透性 。肠道菌群是肠 - 脑轴的关键组成部分，该系统内环境的紊乱与多种行为和神经疾病有关，如帕金森病、阿尔茨海默病、自闭症、焦虑症、抑郁症和成瘾物质使用障碍 。胃肠道功能障碍是帕金森病发病机制中的重要因素，肠道甚至可能是病理向中枢神经系统传播的途径 。帕金森病患者肠道菌群的数量、组成以及微生物代谢产物都发生了显著改变，与健康个体相比，帕金森病患者粪便样本中普雷沃氏菌科的数量明显减少 。此外，肠道菌群失调会诱导淋巴细胞激活，引发全身炎症，还会触发由星形胶质细胞和小胶质细胞调节的神经炎症，破坏中枢神经系统内环境的平衡，进而导致大脑功能障碍和行为异常 。肠道菌群的改变还可以通过肠道菌群 - 迷走神经直接调节中枢神经系统的活动。肠道菌群失调和代谢变化会破坏内外生态平衡，迷走神经能够感知这些变化并调节中枢神经系统，从而引起大脑功能和行为的改变 。肠道屏障通透性增加会导致不同细菌、病毒及其神经活性产物的入侵，这些物质会支持大脑中的神经炎症反应 。肠道屏障和大脑功能通过肠 - 脑轴紧密相连，肠 - 脑轴通过神经、内分泌和免疫途径<
