A-to-I RNA 编辑的 CYP1A1 促进非小细胞肺癌进展的新机制：潜在治疗靶点的探索

《Cellular & Molecular Biology Letters》：A novel mechanism for A-to-I RNA-edited CYP1A1 in promoting cancer progression in NSCLC

为探究 A-to-I RNA 编辑在非小细胞肺癌（NSCLC）发病机制中的作用，研究人员开展了关于 CYP1A1 基因 A-to-I RNA 编辑的研究。结果发现 CYP1A1I462V编辑事件促进肺癌发生，CYP1A1-HO-1-PI3K/Akt 轴或为潜在治疗靶点，为 NSCLC 治疗提供新思路。

　　肺癌，这个 “癌症杀手”，长期盘踞在全球癌症发病率和死亡率排行榜的前列，其中非小细胞肺癌（NSCLC）又是肺癌中最常见的类型。在肿瘤的发生发展过程中，基因和表观遗传的改变不断积累，推动着癌症一步步恶化。A-to-I RNA 编辑作为一种广泛存在的转录后表观遗传修饰，在多种人类癌症的发病机制中扮演着重要角色，它就像是一把双刃剑，正常时维持细胞的正常功能，一旦出现异常，就可能成为癌症发展的 “帮凶”。然而，在 NSCLC 的发病进程中，A-to-I RNA 编辑背后的具体机制却像一团迷雾，亟待科学家们去揭开。尤其是细胞色素 p450 1A1（CYP1A1）基因的 A-to-I RNA 编辑，虽然此前有研究发现它与肺癌存在关联，但其中的奥秘仍未完全明晰。为了深入探索这些未知，南京医科大学附属常州市第二人民医院等机构的研究人员展开了一系列研究。最终，研究成果发表在《Cellular & Molecular Biology Letters》上。这项研究不仅揭示了 CYP1A1 A-to-I RNA 编辑在 NSCLC 中的关键作用，还为 NSCLC 的治疗提供了新的潜在靶点，有望为肺癌患者带来新的希望。

研究人员在本次研究中主要运用了以下关键技术方法：收集 34 对 NSCLC 患者手术切除的癌组织和癌旁正常组织，以及 103 例 NSCLC 患者和 87 例健康人的血清样本；通过 Sanger 测序验证 CYP1A1^I462V RNA 编辑事件；利用体外细胞实验和体内动物实验评估 ADAR1 调控的 CYP1A1 及其编辑对 NSCLC 细胞生长和转移的影响；借助 RNA 测序、蛋白质组学分析、免疫共沉淀（co-IP）等实验探究相关机制。

研究结果如下：

1. CYP1A1 过编辑与 NSCLC 致癌相关：通过对多种肺癌细胞系及临床样本的检测发现，CYP1A1 在 NSCLC 患者血清和肿瘤组织中的编辑水平显著高于非 NSCLC 对照组及癌旁正常组织，且编辑水平与肿瘤分期、复发相关，高编辑水平患者预后更差。
2. ADAR1 负责 CYP1A1 的 A-to-I RNA 编辑：研究 ADAR1 和 ADAR2 在 NSCLC 组织中的表达，发现 ADAR1 在癌组织中高表达，且与 CYP1A1 编辑水平正相关。过表达和沉默实验进一步证实 ADAR1 在 CYP1A1 A-to-I RNA 编辑中起关键作用。
3. CYP1A1 的 A-to-I RNA 编辑促进 NSCLC 细胞增殖、侵袭和迁移：将野生型和编辑型 CYP1A1 表达载体转染至 A549 和 H1299 细胞，结果显示编辑型 CYP1A1 显著增强细胞增殖、侵袭和迁移能力。利用 CRISPR/Cas9 系统构建的 A549^1462V突变细胞系也验证了这一结论。
4. CYP1A1 的 A-to-I RNA 编辑在体内促进肿瘤发生表型：构建皮下和原位移植瘤模型，结果表明注射 A549^1462V细胞的小鼠肿瘤生长更快，形成更多肺结节，证实 CYP1A1 过编辑促进 NSCLC 体内成瘤能力。
5. CYP1A1 过编辑对肿瘤进展的影响部分依赖于 PI3K/AKT 信号通路：RNA-seq 分析发现 A549 和 A549^1462V细胞差异表达基因与 PI3K-Akt 信号通路相关。临床样本和细胞实验表明，CYP1A1 过编辑激活该通路，促进肿瘤进展。
6. CYP1A1 过编辑通过激活 PI3K/Akt 抑制氧化应激：蛋白质组学分析显示 CYP1A1^I462V与活性氧（ROS）调节相关，A549^1462V细胞中 ROS 水平降低，且 AKT 抑制剂可逆转这一现象，表明其通过激活 PI3K/Akt 抑制 ROS 积累。
7. CYP1A1 过编辑增强与 HO-1 的相互作用并介导 HO-1 核定位以抵抗氧化应激：co-IP 实验证实 CYP1A1 过编辑增强与 HO-1 的相互作用，免疫荧光和亚细胞分级实验发现 A549^1462V细胞中 HO-1 核定位增加，有助于抵抗氧化应激。

研究结论和讨论部分指出，CYP1A1^I462V A-to-I RNA 编辑事件通过抑制氧化应激驱动肺癌发生，CYP1A1-HO-1-PI3K/Akt 轴可能是 NSCLC 潜在的治疗靶点。虽然目前对于 HO-1 进入细胞核的具体机制尚不清楚，但该研究为 NSCLC 的治疗提供了新的方向。未来，有望基于这一发现开发更有效的治疗策略，为 NSCLC 患者带来新的生机。