数字化定量残余肿瘤面积：能否为 HER2 阳性乳腺癌新辅助化疗后患者 “精准把脉” 预后？

《Breast Cancer 4.0》：Digitally quantified area of residual tumor after neoadjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer

在 HER2 阳性早期乳腺癌治疗中，如何精准评估新辅助化疗（NAC）后残余肿瘤患者预后是关键问题。研究人员开展了 HER2 阳性乳腺癌 NAC 后残余肿瘤数字化定量面积（ART）的研究。结果显示 ART 不能识别预后良好患者，提示微小残留肿瘤也影响预后。该研究为临床治疗决策提供参考。

　　在乳腺癌的治疗领域，人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性的早期乳腺癌治疗一直是研究的重点。传统上，化疗分为新辅助化疗（NAC）和辅助化疗，而如今，以残余疾病为导向的治疗方法逐渐成为主流，NAC 也被视为优先选择 。其中，KATHERINE 研究针对 HER2 阳性乳腺癌高风险患者，即 NAC 后未达到病理完全缓解（pCR，定义为 ypT0/Tis 和 ypN0）的患者，发现辅助使用曲妥珠单抗恩美曲妥珠单抗（T-DM1）比单独使用曲妥珠单抗效果更好，这使得残余疾病导向的治疗成为标准治疗方案 。然而，T-DM1 会引发血小板减少、化疗诱导的周围神经病变等不良反应，降低患者生活质量。所以，精准筛选出真正需要强化辅助 T-DM1 治疗的预后不良患者，成为了亟待解决的问题。

在评估 NAC 后的预后方面，虽然已有多种方法，如 ypTNM 分类、残余癌症负担（RCB）、Neo-Bioscore 等，但它们都存在一定的局限性 。比如 RCB 评估复杂，而在测量残余肿瘤大小时（ypT），尤其是当在纤维化组织中发现多个分散的浸润灶时，测量难度较大。此前研究报道过一种新的客观定量病理评估方法 —— 残余肿瘤面积（ART），在多种癌症中能有效分层预后，但在 HER2 阳性乳腺癌中的作用尚不明确。

为了探究 ART 能否在 HER2 阳性乳腺癌且 NAC 后未达到 pCR 的患者中分层预后，日本国立癌症中心医院东院的研究人员开展了此项研究 。研究结果表明，ART 不能识别 NAC 后残余肿瘤患者的良好预后，即使是微小的残余肿瘤细胞也会对 HER2 阳性早期乳腺癌患者的预后产生显著影响，这意味着辅助 T-DM1 不应被省略。该研究成果发表在《Breast Cancer》杂志上。

研究人员开展此项研究时，采用了多种关键技术方法。首先，对 2005 年 4 月至 2022 年 5 月在国立癌症中心医院东院接受含曲妥珠单抗 NAC 后手术的 HER2 阳性早期乳腺癌患者进行回顾性研究 。在病理分析方面，对手术标本进行 10% 福尔马林固定、石蜡包埋，制作 4μm 切片，使用苏木精 - 伊红（H&E）染色，利用 NanoZoomer 数字病理虚拟载玻片观察器扫描切片，评估 ART。同时计算相对 ART（Relative-ART），并依据既定方案评估 RCB。在数据分析上，运用 Kaplan-Meier 法和 Logrank 检验分析生存差异，通过受试者工作特征（ROC）曲线确定预测疾病复发的最佳阈值 。

研究结果主要如下：

• 患者特征及 ART 评估：研究共纳入 219 例患者，其中 137 例患者 ART 为 0 mm2（ART-0） ，非 ART-0 患者的 ART 中位数为 4.2 mm2 。通过 ROC 曲线分析，确定 ART 的临界值为 4.0 mm2 ，将患者分为 ART-Low（0mm2 ）和 ART-High（>4.0 mm2 ）两组 。
• 预后分析：中位随访 90.2 个月发现，ART-Low 组无事件生存期（EFS）显著短于 ART-0 组（HR 3.33，95% CI 1.55 - 7.13，P=0.001） ，ART-High 组 EFS 与 ART-0 组相比有缩短趋势（HR 2.21，95% CI 0.96 - 5.12，P=0.051） ，但 ART-Low 和 ART-High 组之间无显著差异（HR 1.56，95% CI 0.66 - 3.72，P=0.307） 。亚组分析显示，在激素受体阳性患者中，ART-Low 组 3 年 EFS 显著低于 ART-0 组；在激素受体阴性患者中，ART-High 组 EFS 有短于 ART-0 组的趋势 。此外，在不同辅助治疗亚组中，ART-Low 和 ART-High 组预后无显著差异 。Relative-ART 分析结果与 ART 类似，Relative-ART Low 组 EFS 显著差于 Relative-ART 0 组 。单变量和多变量分析表明，ART、临床 T 分期、疾病分期和 ypN 状态是 EFS 的重要预测因素 。
• ART 与 RCB 的关系：RCB 分析显示，ART-0 组中多数患者为 RCB 0，ART-Low 组中 RCB I 频率较高，ART-High 组中 RCB II 和 RCB III 占主导 。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次探讨了 ART 在 HER2 阳性乳腺癌非 pCR 患者中的预后分层作用，但 ART 并非 HER2 阳性乳腺癌 NAC 后残余肿瘤的独立预后因素，这与在三阴性乳腺癌中的情况不同 。HER2 阳性乳腺癌非 pCR 患者群体具有高度异质性，HER2 表达缺失、肿瘤内异质性、PIK3CA 突变以及不同的分子亚型等，都会影响预后和对治疗的敏感性 。同时，TNBC 和 HER2 阳性乳腺癌 NAC 使用的药物类型不同，HER2 阳性乳腺癌联合抗 HER2 治疗虽提高了 pCR 率，但残余肿瘤细胞存在多种耐药机制，这可能是 ART 与预后无明显相关性的原因 。此外，研究还存在局限性，如单中心回顾性研究、样本量有限、治疗方案存在异质性、接受标准辅助治疗 T-DM1 的患者较少、未充分评估患者生物学异质性等 。

尽管如此，该研究依然具有重要意义。它明确了即使是 HER2 阳性早期乳腺癌中微小的残余肿瘤也会对预后产生显著影响，提示临床医生在制定治疗方案时，对于存在残余肿瘤的患者，不能轻易省略辅助 T-DM1 治疗 。同时，研究结果也为后续进一步探索 HER2 阳性乳腺癌残余肿瘤的评估和治疗提供了参考，有助于推动乳腺癌精准治疗的发展。