2'-羟基黄烷酮通过抑制内皮细胞DLL4-NOTCH1信号通路增强黑色素瘤抗PD-1治疗的机制研究

《Archives of Pharmacal Research》：The inhibition of endothelial DLL4-NOTCH1 signaling by 2'-hydroxyflavanone enhances anti-PD-1 therapy in melanoma

为解决免疫检查点抑制剂(ICIs)响应率低的临床难题，研究人员筛选具有人类长期食用历史的天然化合物，发现steppogenin、sanggenon F和dehydrovomifoliol三种DLL4-NOTCH1信号通路抑制剂。通过解析2'-羟基黄烷酮结构域的关键作用，证实天然血管生成抑制剂与ICI联用可显著增强小鼠黑色素瘤模型的抗肿瘤效果，为癌症联合治疗提供新策略。

　　免疫检查点抑制剂(ICIs)虽革新了癌症治疗格局，但患者响应率有限亟待开发联合增效方案。靶向血管功能关键调控通路DLL4-NOTCH1的血管生成调节剂颇具潜力，却因安全性问题阻碍临床转化。研究团队独辟蹊径，从人类长期食用的天然化合物中筛选出三类新型抑制剂：steppogenin(双重抑制DLL4/NOTCH1)、sanggenon F(DLL4选择性抑制)和dehydrovomifoliol(NOTCH1特异性抑制)。通过内皮细胞迁移、出芽和增殖等血管生成关键环节的功能验证，首次阐明选择性抑制DLL4或NOTCH1对抗血管生成的差异化贡献。结构-活性分析揭示2'-羟基黄烷酮结构域是DLL4抑制的关键药效团，而小鼠黑色素瘤同种移植模型实验则证实，天然来源的steppogenin与ICI联用可产生显著协同抗肿瘤效应。该研究不仅为DLL4-NOTCH1通路抑制剂开发提供了结构优化模板，更开创性地证实天然血管调节剂增强肿瘤免疫治疗的可行性，为攻克ICI耐药难题带来新曙光。