CRISPR筛选揭示蛋白质甲基化与泛素化修饰调控黄曲霉毒素B1细胞毒性的分子机制

《Science China Life Sciences》：CRISPR screening identifies protein methylation and ubiquitination modifications that modulate aflatoxin B1 cytotoxicity

本研究针对黄曲霉毒素B1(AFB1)的细胞毒性机制展开突破性探索。研究人员通过CRISPR筛选鉴定出胱硫醚β-合成酶(CBS)是关键宿主因子，发现AFB1通过破坏S-腺苷甲硫氨酸(SAM)线粒体转运降低蛋白质甲基化水平，并影响泛素化酶表达导致蛋白质泛素化异常。研究证实CBS敲除可通过挽救甲硫氨酸循环恢复线粒体SAM水平，药物干预可纠正泛素化酶表达，同时发现SAM和PR-619两种小分子能显著提升AFB1暴露细胞的存活率，为真菌毒素毒性干预提供新靶点。

　　黄曲霉毒素B₁(AFB₁)作为危害人类健康和畜牧生产的强效霉菌毒素，其毒性机制研究取得重要进展。通过全基因组CRISPR筛选技术，科学家们发现胱硫醚β-合成酶(CBS)在调控AFB₁细胞毒性中扮演关键角色。深入机制研究表明，AFB₁通过双重途径破坏蛋白质翻译后修饰(PTMs)：一方面干扰S-腺苷甲硫氨酸(SAM)从胞浆向线粒体的转运，导致线粒体内蛋白质甲基化水平下降，进而诱发线粒体功能障碍和细胞死亡；另一方面通过改变泛素化修饰酶基因表达，显著降低全局蛋白质泛素化水平。有趣的是，CBS基因敲除(KO)能够增强SAM生成和动员，通过修复受损的甲硫氨酸循环来恢复线粒体SAM水平。研究还发现，药物干预纠正泛素化酶表达或直接使用PTMs调节小分子(SAM和泛素化酶抑制剂PR-619)，均可有效挽救AFB₁诱导的细胞死亡，这为开发新型抗真菌毒素策略提供了重要理论依据。