深度学习与分子动力学模拟整合：法尼醇 X 受体（FXR）拮抗剂的新探索

为解决临床批准的 FXR 拮抗剂缺失问题，研究人员开发预测 FXR 拮抗活性（ANTCL）和毒性（TOXCL）的深度学习模型。从 HMDB 数据库筛选出 11 种有潜力的人类代谢物，发现 2 种优势化合物。这证明了该方法的有效性，为代谢疾病治疗提供新方向。

　　法尼醇 X 受体（FXR）是胆汁酸、脂质和葡萄糖稳态的关键调节因子，是治疗代谢性疾病的有前景的靶点。FXR 拮抗剂在胆汁淤积、代谢紊乱和某些癌症方面展现出治疗潜力，但目前临床批准的 FXR 拮抗剂尚未问世，在现有治疗策略中也较少应用。为此，开发了用于预测 FXR 拮抗活性（ANTCL）和毒性（TOXCL）的深度学习模型。从人类代谢组数据库（HMDB）的 217,345 种化合物中筛选，鉴定出 11 种具有显著 FXR 结合潜力的人类代谢物候选物。分子动力学模拟和结合自由能计算显示，与参考化合物甘氨胆酸（Gly - MCA）相比，有 5 种复合物更稳定，其中 HMDB0253354（氟维司群）和 HMDB0242367（ZM 189154）因其结合自由能脱颖而出。疏水相互作用，特别是涉及蛋氨酸 328（MET328）、苯丙氨酸 329（PHE329）和丙氨酸 291（ALA291）残基的相互作用，有助于其稳定性。这些结果证明了深度学习在发现 FXR 拮抗剂方面的有效性，并突出了 HMDB0253354 和 HMDB0242367 作为治疗代谢性疾病有前景的候选物的潜力。