《Biotechnology for Sustainable Materials》：Modified thiomer-based nanomedicines in management of ocular complications: a review
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这篇综述聚焦基于硫醇聚合物（Thiomer）的纳米药物在眼部疾病治疗中的应用。阐述了眼部疾病现状、传统给药挑战，详细介绍 Thiomer 特性、分类及功能，探讨其在多种眼部疾病治疗中的应用、安全性评估，分析面临的挑战，为眼部疾病治疗研究提供重要参考。
引言
眼部疾病严重影响人类视力和生活质量，全球有大量人群存在视力障碍。虽然在眼部疾病的致病机制和治疗方面有一定进展，但由于人眼独特的生理屏障和解剖特征，现有治疗方法在诊断和治疗上存在不足，难以早期识别严重眼部疾病或完全恢复视力。糖尿病视网膜病变（DR）、白内障、青光眼、年龄相关性黄斑变性（AMD）等是导致视力丧失的主要疾病，若未得到适当治疗，可能导致完全失明。
纳米医学是可持续纳米技术在医学领域的应用，利用纳米级材料的特性，有望显著改善疾病的预防、诊断和治疗。在眼部疾病治疗中，纳米医学可改善药物穿透眼部屏障的能力、提高疏水性药物在水溶液中的溶解度，还能实现组织和细胞靶向。多种纳米药物，如脂质体、聚合物纳米颗粒（NPs）、胶束和树枝状大分子等已被用于眼部药物递送。
人眼结构复杂且脆弱，有多种屏障保护视觉轴免受感染和炎症，但这些屏障也给眼部药物给药带来了挑战。传统的非技术基递送系统难以满足要求，而聚合物在药物递送领域的应用带来了创新方法。其中，硫醇聚合物（Thiomer）因具有良好的黏膜粘附性等特性，在眼部药物递送中展现出潜力。
眼睛的解剖结构及其保护机制
人眼是重要的感觉器官，平均宽度为 69 - 85mm，轴向长度为 22 - 27mm，总体积约 6.5 - 7mL。眼睛可分为前段和后段，前段包括泪液、角膜、结膜、前后房、虹膜、睫状体、晶状体和房水；后段包括巩膜、脉络膜、视网膜、布鲁赫膜、玻璃体、视神经和视网膜血管。
眼睛的屏障结构对药物递送构成了重大障碍。前段的泪膜屏障会阻碍药物分布和吸收，泪膜由外脂质层、中水层和内黏液层组成，脂质层阻止水分蒸发和药物吸收，黏液层清除细菌和碎屑，且泪液的快速更新会导致药物大量流失，使局部应用的眼内药物生物利用度较低，通常仅为 0.1% - 5%。角膜和结膜屏障中，角膜的多层结构和紧密连接阻止微生物入侵和药物穿透，结膜的毛细血管和淋巴系统限制药物吸收并导致药物外流。血 - 房水屏障（BAB）由施莱姆管内壁内皮细胞、虹膜血管内皮细胞和睫状体非色素上皮细胞的紧密连接形成，调节分子的跨细胞运输。
后段的玻璃体屏障由透明凝胶状物质组成，其网络结构会影响纳米材料的扩散，带正电的纳米材料会被其负电荷成分阻碍，而带负电荷的粒子如人血清白蛋白或聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）能有效扩散。血 - 视网膜屏障（BRB）是血 - 眼屏障（BOB）系统的一部分，高度选择性地控制水、蛋白质和离子进出视网膜，由内 BRB（视网膜毛细血管内皮细胞的紧密连接）和外 BRB（脉络膜、布鲁赫膜和视网膜色素上皮）组成。巩膜和布鲁赫 - 脉络膜复合体屏障也会影响药物向眼后段的扩散，脉络膜对亲水性物质有排斥作用。
眼部疾病的分类及相关机制
眼部疾病是影响眼睛及其相关结构的广泛病理状况，若不治疗会导致视力丧失或视力损害。可根据受影响的解剖部位，如角膜、视网膜、晶状体或视神经疾病进行分类，也可根据诱发因素，如遗传、感染、炎症、退行性或创伤性原因进行分类。常见的眼部疾病包括白内障、青光眼、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、特应性皮炎（AD）相关眼部并发症、角膜疾病、睑缘炎、结膜炎等，每种疾病都有其特定的发病机制、影响因素、症状和体征。
传统眼部药物递送面临的挑战
眼部药物递送的常见途径包括局部、区域和全身给药。局部给药是治疗前段眼部问题最常用且成本效益高的方法，但泪液的稀释、周转和排出会使进入房水的药物量不足 5%。区域给药通过眼内或眼周注射减少全身不良反应，提高药物向靶组织的传递，但眼内注射可能引发眼内炎、出血、视网膜脱离等并发症，患者也会感到不适。全身给药如静脉注射和口服，用于治疗眼内炎、控制眼压等，但血 - 房水屏障（BAB）和血 - 视网膜屏障（BRB）限制了药物进入眼部，导致生物利用度低，且可能产生全身副作用。
硫醇聚合物和修饰硫醇聚合物
硫醇聚合物（Thiomer）是在聚合物主链上带有游离硫醇基团的大分子，由巯基化合物固定在聚合物辅料（如壳聚糖、聚丙烯酸酯）主链上形成。其分子内和分子间二硫键的形成赋予了 Thiomer 强内聚性，提高了稳定性，延长了药物释放时间。与未修饰的聚合物相比，Thiomer 具有更好的黏膜粘附性、酶抑制和外排抑制作用。
Thiomer 的作用机制主要基于其与黏液凝胶层中富含半胱氨酸的亚结构域形成二硫键，这种共价键的形成增强了其黏膜粘附能力，其粘附力可比未修饰聚合物高 140 倍。此外，Thiomer 还具有内聚性、保护性、渗透增强、摄取增强和控制药物释放等功能。在生理 pH 条件下，Thiomer 可通过自交联形成原位凝胶，提高凝胶的粘弹性。Thiomer 能抑制膜结合酶和分泌酶的活性，通过螯合多阳离子来实现。其还能增强亲水性药物的渗透，抑制 P - 糖蛋白（P - gp）活性，促进药物吸收。Thiomer 形成的二硫键可确保药物在数小时内持续释放。
Thiomer 可根据其电荷性质分为阳离子 Thiomer、阴离子 Thiomer、非离子 Thiomer 和预活化 Thiomer。阳离子 Thiomer 如壳聚糖，在中性或弱碱性 pH 条件下，其氨基与富含黏液的环境中带负电的黏液有很强的吸引力，常被用于黏膜粘附应用。阴离子 Thiomer 通过羧酸基团与硫醇部分形成酰胺键进行修饰，如藻酸盐与半胱氨酸的修饰可提高其凝聚力、粘附力、稳定性和控释能力。非离子 Thiomer 基于不可电离的聚合物，如聚乙二醇和羟乙基纤维素（HEC），具有化学稳定性、生物降解性和生物相容性等优点。预活化 Thiomer 通过二硫键将已知聚合物固定在 Thiomer 上，提高了 Thiomer 对无意氧化的稳定性，如聚（丙烯酸） - 半胱氨酸 - 2 - 巯基烟酸（PAAcys - 2MNA）表现出更好的溶胀和黏膜粘附性能，且细胞毒性实验表明其具有可接受的细胞活力。
基于硫醇聚合物或修饰硫醇聚合物的纳米药物在眼部感染治疗中的应用
基于眼部纳米技术的药物递送利用纳米级载体将治疗药物精确递送至眼部，可提高药物稳定性、溶解度，延长释放时间，减少副作用，并实现靶向递送。在过去 20 年中，该方法在提高药物生物利用度和克服眼部屏障方面备受关注。
聚合物纳米颗粒（NPs）大小在 1 - 1000nm 之间，可由多种材料制成，在眼科领域有广泛应用。如基于壳聚糖的 NPs，在与多价阴离子物质结合后可稳定系统，而硫醇化壳聚糖基 NPs 因二硫键的形成不会分解，能实现药物的控释和微颗粒的稳定化。修饰后的硫醇化壳聚糖 - 海藻酸钠 NPs（TCS - SA NPs）在体外具有良好的细胞相容性，能增加药物向角膜的递送。
水凝胶是三维亲水聚合物网络，可由多种天然和合成聚合物制成，如透明质酸、聚乙烯醇和壳聚糖等。其粘性可延长药物在应用部位的滞留时间，透明度高不会影响视力。硫醇化透明质酸基水凝胶可通过氧化或硫醇 - 二硫键交换反应形成二硫键，实现原位凝胶化。如硫醇化羧甲基透明质酸基兽用眼滴可用于治疗角膜溃疡，促进伤口愈合。
树枝状大分子是三维球状分支大分子，可用于包裹和递送药物。基于阳离子和阴离子聚合物合成的硫醇化树枝状大分子已被研究，如聚酰胺 - 胺（PAMAM）树枝状大分子用于递送地塞米松，可提高药物在角膜的渗透性和在房水中的保留时间。
脂质体是由胆固醇和磷脂组成的双层脂质囊泡，可包裹亲水性和疏水性药物。硫醇聚合物修饰的脂质体可提高其穿透性和外排泵抑制性能。如聚（丙烯酸） - 半胱氨酸（PAA - Cys）修饰的脂质体在口服药物递送中展现出可行性。
纳米混悬液（NSs）由稳定剂和纯药物纳米颗粒组成，平均直径小于 1μm，可提高疏水性药物的溶解性和生物利用度。如载有双氯芬酸的阳离子纳米混悬液可有效治疗眼部炎症，载有阿米卡星的纳米混悬液可用于治疗前眼葡萄球菌感染。
微乳液和纳米乳液是由表面活性剂稳定的水 / 油或油 / 水胶体分散体，具有高表面积和小液滴尺寸的优势，可提高药物溶解度、角膜渗透性和生物利用度。如用于治疗免疫相关前段眼部疾病的环孢素 A 的黏膜粘附纳米乳液，可提高药物在眼部的保留时间和生物利用度。
基于天然 / 修饰硫醇聚合物的药物递送系统在眼部疾病治疗中的应用
硫醇聚合物（Thiomer）因其能与眼表黏液形成共价二硫键，增强黏膜粘附性，延长药物制剂的保留时间，在眼部疾病治疗中具有很大潜力。
在白内障治疗方面，纳米医学制剂可提高抗白内障药物的生物利用度、生物相容性和生物降解性。如将姜黄素包裹在 PLGA 纳米颗粒中进行全身递送，其口服生物利用度比游离姜黄素高 9 倍；将叶黄素负载到纳米乳液中，可提高其细胞积累；含有维生素 E 的脂质体可减少大鼠模型中白内障的发生。
青光眼是一种导致视神经损伤的眼部疾病，纳米医学制剂可用于改善抗青光眼药物的递送。如 pilocarpine - 负载的明胶覆盖的介孔二氧化硅纳米颗粒（p/GM）可实现药物的持续释放，维持正常眼压；latanoprost 负载的长效单层脂质体可通过单次结膜下注射降低眼压，作用时间长达 120 天。
年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种复杂的眼部疾病，主要治疗方法是抗血管内皮生长因子（anti - VEGF）药物。目前有多种脂质体制剂正在研究用于 AMD 的治疗，如 sunitinib - 负载的脂质体可抑制血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶，阻断新生血管形成信号级联。
糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的眼部并发症，常用药物包括皮质类固醇、AGE 抑制剂和抗氧化剂等。聚合物纳米球和脂质体制剂可用于这些药物的递送，如药物包裹在树枝状大分子网络中可实现向视网膜的长期药物递送。
特应性皮炎（AD）相关的眼部并发症如角结膜炎，会对眼表造成损害。研究表明，AKC（特应性角结膜炎）对眼表上皮的损害程度与疾病的起始时间和持续时间有关。
基于硫醇聚合物的纳米药物在眼部疾病治疗中的毒理学报告
研究评估了未修饰的海藻酸钠和新制备的海藻酸钠（SA - cys）对 L - 929 小鼠成纤维细胞的细胞毒性和生物相容性，结果表明两者具有相当的生物相容性和细胞毒性。对 RPE（视网膜色素上皮）细胞培养物的研究发现，MXF（莫西沙星）负载的 NPs 对细胞存活率没有显著影响，表明制备的产品对 RPE 细胞培养物无毒，满足生物医学应用的关键要求。
临床前和临床研究
在临床前研究中，通过倒置荧光显微镜观察药物在兔眼中的体内透角膜行为发现，表面修饰的纳米结构脂质载体（NLCs）涂覆壳聚糖 - N - 乙酰半胱氨酸（CS - NAC）可显著增强眼部药物渗透，比壳聚糖涂覆的 NLCs（CH - NLCs）具有更高的荧光强度和更深的角膜穿透深度。体外研究表明，聚卡波非 - 半胱氨酸可使地塞米松磷酸酯和荧光素钠在兔角膜的渗透分别增加 2.2 倍和 2.4 倍，且兔角膜无毒性迹象。
在临床研究方面，多项研究对基于硫醇聚合物的制剂进行了评估。如开发的硫醇化聚丙烯酸眼部插入物可调节眼药的给药，在体外实验中表现出可控的药物释放和良好的吸水性、溶胀行为，在体内实验中，该插入物可持续在眼表维持高浓度药物达 8 小时以上。含有壳聚糖 - N - 乙酰半胱氨酸的眼药水在治疗干眼症的临床试验中表现出良好的安全性和耐受性，使用一个月后，患者的 Schirmer 评分和泪膜破裂时间明显改善，角膜完整的患者比例显著增加。一种交联的硫醇化羧甲基透明质酸液体 - 凝胶眼部绷带在促进角膜缺损修复的临床试验中，可显著缩短上皮再生时间，且患者耐受性良好。
基于天然 / 修饰硫醇聚合物的纳米药物在眼部应用中的制备挑战
眼部的保护层如视网膜屏障、角膜上皮和泪膜等限制了药物的吸收，开发能有效穿透这些屏障且不危及眼部安全的硫醇聚合物基载体是一个巨大挑战，需要复杂的工程技术来提高渗透性并保持与眼组织的相容性。
硫醇聚合物的黏膜粘附性使其在眼表停留时间延长，但要找到粘附性与避免毒性或疼痛之间的平衡具有挑战性。虽然预活化硫醇聚合物具有更好的粘附性能，但控制其与泪膜和黏液层的相互作用仍然困难，需要进一步研究以改善这些相互作用，提高治疗效果。
硫醇聚合物在成本效益和可扩展性方面也面临挑战。许多基于硫醇聚合物的制剂制备需要复杂的稳定和合成方法，难以大规模生产。此外，制备方法必须在控制成本的同时保持组合物的稳定性和功效，合成的复杂性和精确质量控制的要求使得硫醇聚合物的大规模生产具有挑战性，可能限制其广泛的临床应用。
监管方面和专利
美国食品药品监督管理局（USFDA）、欧洲药品管理局和欧洲国家的医疗机构负责监管纳米药物的使用，以确保患者安全、药物疗效和质量。纳米药物在生产、使用和处置过程中对环境的潜在影响也受到关注。目前，FDA 在制定纳米产品安全有效开发的标准方面面临困难，因为缺乏评估对人类和环境安全性的数据。2011 年 FDA 发布了第一份纳米药物指南草案，但目前仍未形成最终的指南文件。
欧盟对所有药品上市授权申请都有预筛选阶段，包括对地表水预期生态浓度的初步评估（允许限值为 0.01 ppb）和环境风险评估。美国 FDA 对新药物申请也使用环境评估，除非豁免，若预测环境浓度大于 1 ppb，则不能获得豁免。
一项美国专利（US20230056811A1）介绍了一种使用预活化硫醇聚合物提高药物在眼内保留的黏膜粘附系统，该系统适用于制备眼膜或插入物，可用于治疗青光眼、干眼症等眼部疾病。
结论
基于硫醇聚合物的纳米药物在眼部药物递送方面具有巨大潜力，能够解决传统疗法的许多问题。其独特的特性，如优异的黏膜粘附性、生物相容性和提高药物吸收的能力，使其成为治疗各种眼部疾病的理想候选材料。在治疗糖尿病视网膜病变、白内障、年龄相关性黄斑变性等眼部疾病方面，硫醇聚合物和修饰硫醇聚合物基系统的研究取得了有前景的成果，为传统治疗方法提供了更有效、更友好的替代方案。然而，仍需要更多研究来解决其制造和监管审批过程中的问题。随着技术的不断进步，基于硫醇聚合物的眼部药物递送系统有望提高其有效性、安全性和临床应用，最终改善患者护理和生活质量。
