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本文聚焦上皮 - 间质转化（EMT）与肿瘤微环境（TME）的相互作用。EMT 不仅受 TME 信号诱导，还能重塑 TME，影响肿瘤进展和治疗反应。文中探讨其作用机制，并指出针对 EMT 的疗法虽有潜力，但面临挑战，对深入理解肿瘤发展及治疗有重要意义。
一、上皮 - 间质转化（EMT）与肿瘤微环境（TME）概述
上皮 - 间质转化（EMT）是一个在生理和病理过程中都存在的可逆过程。在生理状态下，它参与胚胎发育和伤口愈合；而在病理情况下，尤其是在癌症发展过程中，EMT 发挥着关键作用。在癌症进展时，EMT 促使肿瘤细胞失去上皮特性，如细胞间黏附能力和极性，同时获得间质表型，这使得肿瘤细胞侵袭性和迁移能力增强，还与癌症干细胞（CSC）的产生、肿瘤细胞的治疗抵抗及免疫逃逸密切相关。肿瘤微环境（TME）是一个复杂的异质细胞生态系统，由免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞等多种细胞以及细胞外基质（ECM）组成。TME 产生的信号可启动 EMT 过程，通过调控核心 EMT 转录因子（EMT - TFs），如 SNAIL、TWIST 和 ZEB 家族成员，来实现对 EMT 的调控。这些转录因子能抑制上皮标记物（如 E - cadherin 编码基因 CDH1）的表达，同时诱导间质效应蛋白（如波形蛋白 vimentin、纤连蛋白 fibronectin、N - cadherin）的表达 。TME 与肿瘤细胞之间存在双向作用。在肿瘤发生早期，免疫细胞主要发挥抑制肿瘤的作用，但随着肿瘤发展，肿瘤细胞通过内在重编程和 TME 重塑获得免疫逃逸能力，营造出有利于肿瘤生长的微环境。近年来研究发现，EMT 不仅是对 TME 信号的被动响应，还能主动重塑 TME，二者的相互作用对肿瘤发展和治疗效果有着深远影响 。
二、EMT 对周围细胞的调控
（一）可溶性分泌因子
EMT 重编程的肿瘤细胞分泌多种可溶性因子，在肿瘤微环境中发挥重要作用。
- 趋化因子：EMT 主转录因子 SNAIL 除了抑制 E - cadherin 启动 EMT 外，还能激活间质基因程序，促进肿瘤增殖。它可上调 CXCL1/CXCL2，招募髓源抑制细胞（MDSCs）进入卵巢癌 TME；还能直接结合 IL - 8（CXCL8）启动子促进其表达，这些趋化因子可介导中性粒细胞趋化和 NETosis，与肿瘤转移相关。ZEB1 和 TWIST1 等在肿瘤侵袭前沿表达，可吸引巨噬细胞（Mφ）。例如，TWIST1 可直接诱导 CCL2 表达，ZEB1 能激活 CCL8 转录，招募 Mφ。此外，EMT 相关细胞因子还可引导 Mφ 向促肿瘤表型极化，不同细胞因子在这一过程中发挥不同作用，共同营造利于肿瘤进展的环境 。同时，EMT 过程也常伴随着某些细胞因子的下调，如 SNAIL 介导的 CXCL10 抑制会减少 CD8+ T 细胞浸润，导致免疫抑制和抗 PD1 治疗耐药；ZEB1 下调 CXCL10 和 CCL4，影响 CD8+ T 细胞招募 。
- 免疫抑制配体：间质状态的肿瘤细胞分泌的可溶性效应物可直接损害 T 细胞功能。例如，MFGE8 是一种关键的免疫抑制因子，能损害 CD8+ T 细胞增殖和 IFN - γ/TNF - α 产生，且 MFGE8 自身可诱导 TWIST/SNAIL 表达，形成 EMT - 免疫抑制的正反馈循环 。此外，表达 SNAIL 的细胞可通过分泌 TSP1 损害树突状细胞（DC）功能，诱导 CD4+Foxp3+调节性 T 细胞（Tregs）产生；在胆管癌（CCA）中，aPKC - ι/SNAIL 诱导的具有 EMT 特征的 CCA 细胞可通过调节性诱导细胞因子产生免疫抑制性 CD4+CD25- Tregs 。
- 血管生成因子：血管在 TME 中为肿瘤提供氧气和营养物质，对肿瘤生长和转移至关重要。SNAIL 家族成员 SLUG 可通过 VEGF 介导的内皮细胞存活和增殖促进卵巢癌血管生成；ZEB1 在乳腺癌中上调 VEGF 表达，刺激血管生成。此外，肿瘤细胞分泌的 VEGF 可通过非细胞自主机制促进血管生成，如具有间质表型的原发性卵巢肿瘤细胞的条件培养基可诱导单核细胞分化为促血管生成的 CD14+/KDR+群体；CCL2 依赖的 Mφ 招募对 TWIST1 促进血管生成也至关重要 。波形蛋白 vimentin 作为 EMT 的标志物，其细胞外可溶性形式可模拟 VEGF 作为促血管生成因子，还可影响炎症和免疫反应 。
（二）细胞 - 细胞连接
肿瘤细胞发生 EMT 后，细胞表面特征改变，通过多种细胞 - 细胞连接相关分子影响免疫反应。
- PD - L1、CD47 和 B7 - H3：EMT 状态与免疫检查点表达密切相关。在多种癌症中，高 EMT 评分与 PD - L1 表达呈正相关，如在乳腺癌、肝癌（HCC）、口腔鳞状细胞癌和泛癌组中，通过转录组数据的生物信息学研究以及患者组织的免疫荧光染色均证实了这一点 。EMT 与 PD - L1 表达相关的机制包括：共同上游激活，如 EGFR 信号通路可同时启动 EMT 和促进 PD - L1 表达；EMT - TFs 直接调控 PD - L1，如 ZEB1 可上调 PD - L1 表达，且其结合位点位于 PD - L1 启动子区域；PD - L1 也可反过来促进 EMT，在多种癌症中都有相关研究证实这一双向作用 。除 PD - L1 外，SNAIL1 或 ZEB1 过表达可诱导上皮型乳腺癌细胞发生 EMT 并上调 CD47，而抑制 SNAIL1 或 ZEB1 则可下调 CD47。B7 - H3 也是一种免疫检查点分子，TGF - β1 诱导的 EMT 可导致其表达上调，且抑制 B7 - H3 可促进 EMT 的逆转 。
- E - cadherin：E - cadherin 是维持细胞间黏附的关键糖蛋白，其缺失是 EMT 的标志之一。除了结构作用外，E - cadherin 还可与免疫细胞受体相互作用调节抗肿瘤反应。它可与 NK 细胞和多种 T 细胞表面的 KLRG1 结合，抑制这些细胞的增殖和细胞毒性；同时，E - cadherin 还可与 αE (CD103)β7 异二聚体结合，介导免疫细胞在上皮组织的滞留，增强免疫监视 。
- 主要组织相容性复合体（MHC）/ 人类白细胞抗原（HLA）：EMT 可下调乳腺癌细胞表面的 MHC I 类 / HLA 分子，损害抗原呈递，使肿瘤细胞逃避 CTL 介导的杀伤；在具有间质表型的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中，免疫蛋白酶体成分减少，影响抗原呈递，导致免疫治疗耐药 。
- 纤连蛋白（Fibronectin）：纤连蛋白是间质细胞状态的经典标志物，可与免疫球蛋白样转录物 3（ILT3）结合。ILT3 在肿瘤相关髓细胞上高表达，促进其抑制性表型。纤连蛋白 - ILT3 结合可抑制髓细胞和 NK 细胞的免疫反应，而抗 ILT3 抗体可逆转这种抑制作用 。
（三）细胞外囊泡
细胞外囊泡（EVs）是细胞分泌的脂质双分子层纳米颗粒，可运输蛋白质、核酸和脂质等物质，在细胞间通讯中起重要作用。经历 EMT 的癌细胞可通过富含 miRNA 的外泌体营造免疫抑制环境 。例如，表达 SNAIL 的人类头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞释放的外泌体含 miR - 21，可诱导 TAM 向 M2 样极化，并抑制 Mφ 中 NLRP3 炎性小体活性，导致 HNSCC 患者对化疗反应不佳 。在结直肠癌（CRC）中，EMT 细胞分泌的外泌体含 miR - 106b，可促进 Mφ 极化，增强肿瘤细胞的转移能力；同时，CRC 细胞间质状态下，其外泌体中 miR200 家族成员减少，影响成纤维细胞分化，促进癌症相关成纤维细胞（CAFs）积累 。
三、EMT 相关的代谢变化
肿瘤细胞的代谢与正常细胞存在显著差异，以满足其在营养匮乏条件下的增殖和侵袭需求，而 EMT 过程常伴随着代谢重编程 。
（一）葡萄糖代谢
EMT 介导的代谢变化加剧了肿瘤细胞的糖酵解。葡萄糖转运蛋白 GLUT1 和 GLUT3 在恶性细胞中常过度表达，与不良临床结局相关。在喉癌细胞中，GLUT1 表达与 EMT 标志物 vimentin 和 N - cadherin 相关；在 NSCLC 间质细胞中，ZEB1 可调控 GLUT3 上调 。多种糖酵解酶也与 EMT 过程密切相关，如 SNAIL 介导的基底样乳腺癌中果糖 1,6 - 二磷酸酶（FBP1）缺失可增强糖酵解；ZEB1 可直接增加己糖激酶 2（HK2）、磷酸果糖激酶（PFKP）和丙酮酸激酶 M2（PKM2）等关键糖酵解酶的转录表达，促进 Warburg 效应 。肿瘤细胞的糖代谢异常导致 TME 中葡萄糖缺乏和乳酸积累，影响免疫细胞功能。低葡萄糖、高乳酸环境会损害 T 细胞功能和抗肿瘤免疫，促进 Mφ 向 M2 表型极化 。乳酸还可通过多种机制影响肿瘤细胞和免疫细胞，如增强前列腺癌细胞中胶原蛋白家族基因表达，抑制 CTL 产生 IFN - γ 和 IL - 2 并诱导其凋亡，在乳腺癌中参与激活 Mφ 向抗炎表型转化 。
（二）嘌呤代谢
EMT 相关的代谢重编程还涉及细胞外腺苷代谢。外核苷酸酶 CD73 可催化 AMP 转化为腺苷，导致 TME 中免疫抑制性腺苷积累 。在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系 MDA - MB - 468 中，SNAIL1 表达可上调 CD73，增加细胞外腺苷水平，损害 NK 细胞功能 。在人乳腺细胞发生 EMT 时，CD73 表达也会上调，影响浸润免疫细胞的数量和功能，导致对曲妥珠单抗治疗耐药，而同时阻断 CD73 和 HER2 可恢复治疗敏感性 。此外，CD73 与 ECM 重塑相关基因存在正相关，研究腺苷信号对这些基因的影响有助于深入理解 EMT、CD73 表达和 TME 重塑之间的关系 。
四、EMT 对细胞外基质（ECM）的影响
细胞外基质（ECM）是为周围细胞提供结构和生化支持的三维网络，肿瘤细胞和 CAFs 可显著影响 ECM 的组成和结构 。
（一）赖氨酰氧化酶（LOX）
分析 TCGA 数据库的转录组数据发现，肺癌中胶原蛋白相关基因与 EMT 特征呈强正相关。经历 EMT 的肺癌细胞可增加 ECM 中胶原蛋白水平，ZEB1/miR - 200 轴可特异性调控 LOX 和 LOXL2 的表达 。LOX 可催化胶原蛋白交联，使 ECM 变硬，这一过程建立了 LOX 与 EMT 之间的正反馈循环。ECM 硬度增加会阻碍抗癌药物渗透，导致化疗耐药；同时，也会损害免疫监视，抑制浸润免疫细胞功能，促使 Mφ 向促炎表型转化，降低其吞噬能力 。在 NSCLC 中，抑制胶原蛋白沉积可增强抗 PD - 1 免疫治疗的效果 。
（二）基质金属蛋白酶（MMPs）
EMT 启动时，EMT - TFs 会驱动 MMPs 上调，其中 MMP - 2 和 MMP - 9 可降解 IV 型胶原蛋白，为肿瘤细胞迁移和侵袭开辟道路 。MMP 介导的 ECM 降解还可释放生物活性分子，如生长因子和细胞因子，影响肿瘤细胞行为和组织过程，如 MMP - 9 可在胰腺癌中释放 VEGF，促进肿瘤生长和转移 。此外，MMPs 还可切割 TME 中的信号分子和受体，如 MMP - 9 和 MMP - 2 可激活 TGF - β 信号，MMPs 通过切割 IL - 2Rα 亚基破坏 IL - 2 信号，抑制 T 细胞增殖 。除 LOX 外，盘状结构域受体 1（DDR1）与 EMT 在多种癌症中呈正相关，其胞外域可被 MMPs 切割，影响 ECM 结构。抑制 DDR1 磷酸化可促进 CD8+ T 细胞浸润，增强抗肿瘤免疫反应 。
五、癌症相关成纤维细胞（CAFs）的起源与 EMT 的关系
癌症相关成纤维细胞（CAFs）主要来源于驻留成纤维细胞的表型转化，此外，经历 EMT 的上皮细胞和通过内皮 - 间质转化（EndMT）的内皮细胞也可能转分化为 CAFs 。通过单细胞 RNA 测序（scRNA - seq），在 NSCLC 和乳腺癌中发现了不同亚型的 CAFs 。在乳腺癌中，CD10+GPR77+ CAF 亚群与化疗耐药和不良预后相关，TAM 分泌的 CCL18 可激活该亚群，诱导癌细胞发生 EMT 并促进化疗耐药 。这些研究表明，EMT 细胞可能是 CAFs 的前体，但目前对于该 CAF 亚型在其他癌症中的存在情况及起源仍需进一步研究 。
六、抑制 EMT 面临的挑战
EMT 在癌症进展和转移中起关键作用，是有前景的治疗靶点。目前针对 EMT 的治疗策略包括抑制上游信号通路（如 TGF - β、NF - κB、EGFR、c - MET、WNT 和 Notch 信号通路）、抑制 EMT - TFs 和靶向间质特征 。然而，这些策略存在诸多问题 。针对上游信号通路的抑制剂虽已较为成熟，部分已获批上市，但它们并非特异性针对 EMT。例如，EGFR 抑制剂不仅影响 EMT，还广泛参与细胞增殖、侵袭和转移等多种信号通路；TGF - β 信号通路不仅在肿瘤细胞中起作用，还对适应性免疫和先天免疫有重要调节作用 。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）虽被归类为针对 EMT - TFs 的药物，但它会引起全局染色质修饰，具有全身免疫效应，并非特异性抑制 EMT 。此外，抑制 EMT 还存在副作用风险。EMT 参与正常生理过程，抑制其生理功能可能导致不良后果。同时，还需考虑 EMT 的逆过程间充质 - 上皮转化（MET），不恰当抑制 EMT 可能促进循环肿瘤细胞（CTC）发生 MET，加速其在转移部位的定植和生长 。
七、结语
（一）对 EMT、EMT - TFs 和相关蛋白的新认识
传统观点认为 EMT 是肿瘤细胞对环境因素的被动响应，而现在越来越多的研究表明，经历 EMT 的细胞可主动影响和改造周围环境，通过双向肿瘤 - 基质相互作用建立自我强化的信号回路 。例如，间质样乳腺癌细胞可通过 GM - CSF 激活 Mφ，使其转化为 TAM；TAM 分泌的 CCL18 又可诱导癌细胞发生 EMT 。EMT - TFs 的调控能力不仅局限于少数关键靶基因，还会导致基因表达的广泛重编程，影响包括有氧糖酵解在内的多种途径 。EMT 相关蛋白也具有超出其在 EMT 过程中经典功能的作用，如 E - cadherin 作为免疫受体配体，vimentin 的可溶性形式参与多种生理过程 。这些新认识为开发更具针对性和有效性的治疗策略提供了思路 。
（二）当前研究的局限性
目前大多数研究将 EMT - TFs 的上调等同于 EMT 的发生，但单一 EMT - TF 的上调可能无法完全重现体内 EMT 的病理生理过程 。创新的研究方法有助于更深入地理解 EMT 和 TME，为寻找新的治疗策略奠定基础 。
（三）远处环境的重塑
肿瘤分泌的因子（如可溶性介质、外泌体、ECM 酶）可使远处器官为肿瘤转移定植做好准备 。例如，乳腺癌细胞分泌的 LOX 可通过 ECM 硬化诱导前转移龛形成，抑制 LOX 可减少小鼠乳腺癌模型中的肺转移 。深入了解这些机制有助于制定预防和治疗肿瘤转移的策略 。
（四）EMT 的动态性和复杂性
近年来的研究挑战了传统的上皮 / 间质二元范式，揭示了 EMT 是一个动态连续的过程，具有部分转化和细胞可塑性的特点 。由于缺乏可靠的生物标志物以及 EMT 过程本身的复杂性和流动性，准确识别和量化 EMT 仍具有挑战性 。深入理解 EMT 对 TME 的影响及靶向这些相互作用的策略，对于改善癌症治疗效果至关重要 。
