o8G 修饰的 circKIAA1797：肺癌发展机制的新发现与潜在治疗靶点

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：o8G-modified circKIAA1797 promotes lung cancer development by inhibiting cuproptosis

肺癌严重威胁人类生命健康，现有筛查和治疗手段有限。广西医科大学研究人员开展 “o8G 修饰的 circKIAA1797 对肺癌发展影响” 的研究。结果发现 o8G 修饰的 circKIAA1797 可抑制铜死亡（cuproptosis）促进肺癌发展，为肺癌治疗提供新靶点和理论依据。

　　肺癌，这个隐匿在暗处的 “健康杀手”，时刻威胁着人们的生命安全。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）统计，2022 年全球约有 248 万新增肺癌病例，占新增癌症病例总数的 12.4%，它再次成为全球最常见的癌症。目前，肺癌的治疗手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等，但这些方法存在诸多挑战，比如缺乏有效的早期诊断方法和精准的治疗靶点。在这样的背景下，寻找新的肺癌治疗靶点和诊断标志物迫在眉睫。

广西医科大学的研究人员针对肺癌展开了深入研究，论文发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》。他们聚焦于环状 RNA（circRNAs）和 8 - 氧代 - 7,8 - 二氢鸟苷（o8G）修饰，试图揭开肺癌发展的神秘面纱，为攻克肺癌提供新的方向。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 35 对广西医科大学第一附属医院的癌旁和肺癌组织样本，还使用了 4 周龄雌性无特定病原体（SPF）级裸鼠进行动物实验。实验技术上，通过 RNA 高通量测序揭示 circRNA 在肺癌中的差异表达谱；运用 qPCR 检测 circKIAA1797 在肺癌细胞系和组织中的表达；利用 o8G RNA 免疫沉淀（o8G RIP）、交联免疫沉淀（CLIP）等实验探究 circKIAA1797 上 o8G 修饰的存在情况 。

研究结果如下：

• circKIAA1797 在肺癌组织中显著上调：通过分析 circRNA 高通量测序数据，发现差异表达的 circRNAs 与多种癌症相关通路密切相关。RT-qPCR 检测显示，circKIAA1797 在肺癌细胞系和组织中表达显著上调，且其表达水平与吸烟状态和肿瘤分期正相关。此外，circKIAA1797 具有成为肺癌诊断标志物的潜力12。
• o8G 修饰对 circKIAA1797 的影响：研究首次发现 circKIAA1797 上存在 o8G 修饰，该修饰主要发生在其 4、5、9 片段。o8G 修饰促进 circKIAA1797 在肺癌细胞中的表达和核输出。Y-box 结合蛋白 1（YBX1）作为 o8G 修饰的读取蛋白，可增加 circKIAA1797 的稳定性和细胞质表达34。
• circKIAA1797 对肺癌发展的作用：体外实验中，构建 circKIAA1797 瞬时转染系统后发现，沉默 circKIAA1797 可降低细胞活力、抑制细胞增殖和迁移并促进细胞凋亡；而过表达 circKIAA1797 则产生相反效果。体内实验通过裸鼠皮下成瘤实验证实，circKIAA1797 可促进肺癌进展56。
• circKIAA1797 对铜死亡的调控：通过 TRAP-MS 实验和生物信息学分析，发现 circKIAA1797 与铜死亡密切相关。circKIAA1797 可通过与铜死亡关键调节因子铁氧还蛋白 1（FDX1）mRNA 直接结合，降低其稳定性，抑制 FDX1 表达；还可与信号转导及转录激活因子 1（STAT1）蛋白结合，抑制脂酰基转移酶 1（LIPT1）转录，从而抑制铜死亡，促进肺癌发展78。
• circKIAA1797 影响铜死亡的机制：circKIAA1797 通过抑制 FDX1 表达，促进 DLAT 的脂酰化，激活三羧酸（TCA）循环。同时，circKIAA1797 可促进线粒体通透性转换孔（mPTP）关闭，抑制铜离子诱导的细胞死亡。此外，研究还发现 YBX1 可调节铜死亡，circKIAA1797 通过调节 FDX1、LIPT1 和 mPTP 抑制细胞铜死亡，进而促进肺癌发展910。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了 circKIAA1797 上 o8G 修饰的存在及其在肺癌发展中的重要作用。circKIAA1797 可通过抑制关键铜死亡蛋白和促进 mPTP 关闭来抑制铜死亡，最终促进肺癌发展。这一发现为深入理解肺癌发展的分子机制提供了新的理论基础，也为肺癌的治疗提供了潜在的靶点。同时，研究还对 o8G 修饰、circRNAs 与铜死亡之间的关系进行了探讨，为后续研究指明了方向，具有重要的科学意义和临床应用价值。