深度学习整合网络分析揭示GPNMB+小胶质细胞调控Aβ-Tau互作在阿尔茨海默病早期的新机制

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中Aβ与Tau蛋白互作机制不明的关键问题，通过BIONIC深度学习算法整合蛋白质组学与蛋白质互作网络，首次发现GPNMB+小胶质细胞和星形胶质细胞通过应激反应通路调控Aβ-Tau互作。研究建立了可视化工具AlzPPMap，为AD早期干预提供了新靶点，发表于《Alzheimer's Research》具有重要转化价值。

　　在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)犹如一座复杂的迷宫，其中淀粉样蛋白(Aβ)斑块和Tau蛋白神经原纤维缠结是两大标志性病理特征。尽管已知这两种蛋白异常沉积会协同加速认知衰退，但它们的"共谋"机制始终笼罩在迷雾中。更令人困惑的是，近年来针对Aβ的单抗药物虽能降低脑脊液Tau水平，却无法完全阻止疾病进展，这暗示着存在尚未发现的"幕后推手"在调控二者的相互作用。传统研究方法如同盲人摸象，要么聚焦于蛋白质共表达网络的功能关联，要么局限于物理互作分析，难以全面捕捉AD这种多因素疾病的复杂网络特征。

日本名古屋大学的研究团队另辟蹊径，将人工智能与多组学分析深度融合，在《Alzheimer's Research》发表了一项突破性研究。他们创新性地采用BIONIC（一种基于图注意力网络的深度学习算法）整合了ROSMAP队列的脑组织蛋白质组数据和STRING数据库的高置信度蛋白质互作网络，构建出首个同时涵盖功能与物理互作的AD整合网络图谱。通过MINDy算法筛选互作调节因子，结合单核RNA测序(snRNA-seq)细胞类型注释和神经病理学验证，首次揭示GPNMB⁺小胶质细胞作为"分子桥梁"调控Aβ-Tau互作的全新机制，并开发了开放获取的可视化平台AlzPPMap供全球研究者探索。

研究团队首先从ROSMAP和ADNI队列中筛选轻度认知障碍(MCI)和早期AD患者（MMSE≥21）的脑蛋白质组数据，通过BIONIC算法将400例脑组织TMT（串联质谱标签）定量蛋白质组学与4,787个高置信度PPI网络整合为512维特征向量。采用k近邻图聚类和Louvin社区检测划分功能模块，结合人类脑snRNA-seq数据进行细胞类型富集分析。运用MINDy算法计算HSPA5等调节因子对APP-MAPT互作的调控效应，并通过ACT队列的免疫组化数据和线性回归模型验证发现。最后利用Slingshot轨迹分析解析GPNMB⁺小胶质细胞的动态转化过程。

网络拓扑分析显示，APP与MAPT所在模块呈现高度相关性（r=0.7667），而传统单一网络分析未能检测到这种关联。MINDy算法筛选出11个显著调节因子，其中内质网应激标志物HSPA5与Aβ和Tau均存在物理互作。深入分析发现，以HSPA5为核心的应激反应子网络富含小胶质细胞和星形胶质细胞标记基因，特别是新兴的GPNMB⁺小胶质细胞亚型在社区1中富集程度最高（p<0.001）。这种特殊亚型在Aβ⁺Tau⁺样本中的比例较对照组增加2.3倍，且与疾病小鼠模型中的DAM/MGnD亚型仅有部分基因重叠（Jaccard指数<0.3）。

神经病理学验证取得重要发现：在未达痴呆标准但已有病理改变的群体中，海马区GFAP⁺星形胶质细胞（β=24.852）和颞叶皮层IBA1⁺小胶质细胞（β=4.352）与Aβ的互作显著促进Tau沉积（p<0.01）。更关键的是，GPNMB基因表达在临床前阶段就显示出对Aβ-Tau互作的显著调控作用（海马区β=0.089，p=0.02）。多队列分析证实，GPNMB高表达组患者CERAD（神经炎性斑块评分）和Braak（神经纤维缠结分期）评分更差，且ADNI队列中其脑脊液pTau181水平升高17.6%（p=0.013）。

轨迹分析揭示出精妙的时序规律：应激反应因子HSPA5等在GPNMB⁺小胶质细胞激活前即达表达峰值，暗示其可能通过"应激信号传递-小胶质细胞激活-病理蛋白互作增强"的三级级联反应推动疾病进展。研究者建立的AlzPPMap交互平台（https://igcore.cloud/GerOmics/AlzPPMap）可动态展示该调控网络，用户输入靶基因即可获取其5%最近邻分子构成的子网络。

这项研究开创性地绘制了AD早期Aβ-Tau互作的细胞分子调控图谱，有三方面重大意义：其一，GPNMB⁺小胶质细胞作为新型治疗靶点，为开发阻断Tau病理传播的干预策略指明方向；其二，建立的深度学习整合网络分析框架克服了传统单组学研究的局限性，可推广至其他复杂疾病研究；其三，AlzPPMap平台实现了研究结果的"可视化转化"，加速了从基础发现到临床应用的转化进程。值得注意的是，该研究也存在样本均为尸检组织、未区分Aβ亚型和Tau磷酸化变体等局限，未来需要开发GPNMB特异性PET探针进行活体验证。这些发现不仅为理解AD病理机制提供了新视角，更为重要的是，它们为开发针对疾病早期关键节点的精准干预策略奠定了理论基础。