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这篇综述聚焦于心血管疾病导致的心肌损伤。文中详细介绍了缺血性（如心肌梗死（MI））和非缺血性（如心肌炎）心肌损伤的病理机制、临床背景、分布特点，以及尸检诊断方法。有助于法医病理学家准确判断死因，处理复杂的法医学场景。
心肌损伤：定义与细胞通路
心肌损伤并非仅涉及心肌细胞，还涵盖间质和心肌内血管。当外部对心肌细胞的压力超出其适应能力时，就会引发心肌细胞损伤，诸多因素如缺氧、药物、创伤等都可能成为诱因。
心肌损伤在一定程度上具有可逆性，但如果压力过强或持续时间过长，损伤细胞会越过 “不可逆点”，进而发展为不可逆的细胞损伤和死亡。亚致死性损伤起初可能表现为可逆状态，但长期来看也可能导致细胞死亡或消失。
细胞损伤的途径多样，既包括不受调控的如胀亡（oncosis）和坏死，也有受调控且程序化的如凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）和焦亡（pyroptosis）。在缺血性损伤引发心肌梗死的过程中，主要的细胞损伤和死亡途径是先胀亡，接着坏死性凋亡，最终坏死，而凋亡在这一过程中仅起次要作用，主要涉及间质细胞和微血管等非心肌细胞成分。
坏死是细胞能量代谢失败、细胞膜破裂的结果，是细胞死亡后的退行性过程。在组织学上，其特征为嗜酸性增强、细胞质均质化和核固缩，随后细胞核在一到两天内消失。心肌梗死的标志是不可逆的缺血性损伤，会导致缺血性坏死，在组织学上表现为心肌细胞的凝固性坏死，即细胞质呈现不透明的嗜酸性，细胞核消失。
心肌细胞的收缩带坏死（CBN）是另一种急性心肌损伤形式，通常在急性损伤发生约 10 分钟后出现，其特点是由于收缩蛋白过度收缩聚集，在心肌细胞的细胞质中形成厚的嗜酸性带。这一组织学特征与受损心肌细胞的高通透性有关，会导致大量 Ca2+离子内流，进而引发不可逆的过度收缩。CBN 可能是缺血性损伤后冠状动脉再灌注的特征，也可能出现在非缺血性心肌损伤的情况中，其发生既可能是自然疾病的并发症，也可能由意外或暴力原因导致。
自噬是细胞将受损细胞器、老化蛋白质和其他细胞内物质隔离到 “自噬泡” 中，然后进一步清除以维持细胞内稳态的过程。在某些情况下，如强烈触发炎症反应（如缺血后再灌注）时，自噬会加重损伤；而在慢性缺血（如心肌冬眠，见后文）等情况下，它可能有助于心肌细胞存活。
从病理生理学角度来看，上述细胞死亡方式备受关注，但在尸检的组织切片中却很难甚至无法识别，往往需要借助先进的实验室技术进行研究。从实际操作角度出发，通常在尸检心脏的组织学检查中，较易识别的是坏死、肌溶解（见下文）和 CBN。
慢性和愈合性心肌损伤
液化性肌溶解（需与上述急性肌溶解相区分）发生在非致命性心肌细胞损伤持续较长时间的情况下，会导致细胞能量慢性消耗，进而使细胞功能下降，包括蛋白质合成受损。在组织学上，液化性肌溶解表现为细胞质内出现大的空泡，周围环绕着薄的嗜酸性边缘，这是由于细胞质中的肌纤维减少所致。它可见于各种类型的严重扩张心脏（缺血性和非缺血性）。在慢性缺血性损伤中，可在心肌梗死灶的周边、心内膜下和血管周围区域观察到。此外，所谓的心肌 “冬眠” 区域，即由于长期缺氧 / 缺血性损伤导致的亚致死性损伤、功能失调的心肌，也会呈现出明显的液化性肌溶解，且很容易识别。在文献中，“液化性肌溶解” 常被简单描述为 “肌溶解”，这可能会引起混淆，因此应严格将其用于描述具有大细胞质空泡的损伤心肌细胞。
损伤发生后，坏死会引发炎症反应，受损的心肌细胞会被粒细胞（PMN）、淋巴细胞和巨噬细胞（具体取决于刺激因素的类型）吞噬，随后进入修复阶段，最初是纤维细胞肉芽组织反应，最终形成纤维化（瘢痕组织）。瘢痕可稳定受损的脆弱病变。在存活心肌丧失的部位，心肌不会（显著）再生，而是由相邻的有活力的心室心肌肥大来代偿（代偿性肥大）。然而，大量心肌丧失（如在心肌梗死中）会导致充血性心力衰竭和心律失常，甚至心源性休克。心肌损伤的早期阶段可能会导致心脏电不稳定，引发室性心律失常，直至心室颤动（VT），这在缺血性损伤 / 心肌梗死中已有详细描述。而且，心肌梗死后的纤维化瘢痕中夹杂着存活的心肌细胞，可能会成为折返性心律失常的发生部位，最终导致心室颤动（VF）。这些愈合的连续步骤在缺血性和非缺血性损伤中均可能发生。
心肌损伤的原因
心肌损伤涵盖了心肌的各种损伤或破坏形式。在临床实践中，高敏肌钙蛋白（Hs Tn）检测显示，导致坏死的不可逆心肌损伤在多种临床表现中较为常见。虽然大幅升高的 Hs Tn 水平对冠状动脉粥样血栓形成导致的急性心肌梗死具有较高的预测价值（超过 90%），但升高至正常参考上限三倍以内的情况特异性较低，可能与其他缺血性过程甚至非缺血性情况（“非缺血性损伤”）有关。此外，心肌损伤的缺血性和非缺血性途径可能同时存在，这进一步增加了诊断的复杂性。
缺血性心肌损伤
急性缺血性损伤通常由冠状动脉血流严重不足引起。心肌细胞对氧气的高需求会使其功能几乎立即受损。“极早期”（可逆）缺血变化表现为心肌细胞线粒体肿胀和肌膜破坏，只有通过透射电子显微镜进行超微结构检查才能观察到。可逆性损伤阶段持续约 15 分钟，如果缺血持续，在 20 - 60 分钟内就会发展为不可逆损伤。在形态学上，最早的不可逆松弛（“弛缓性死亡”）的组织学特征是心肌壁区域性变薄，心肌细胞束呈波浪状，嗜酸性增强和间质水肿。然而，这些变化在组织学评估中的可靠性较差，且取决于尸检间隔时间和复苏情况，因此可能存在过度解读的情况。心肌梗死的发生时间取决于多种因素，如冠状动脉闭塞的严重程度（完全或部分闭塞）、心肌危险区域是否存在侧支循环（具有保护作用），以及是否存在预适应（先前缺血发作使心肌对缺血产生抵抗 / 保护）。细胞膜破裂时细胞内蛋白质的泄漏，为通过检测血液或血清样本中升高的肌钙蛋白以及其他心肌细胞蛋白（如乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸磷酸激酶（CPK）等）来检测组织特异性坏死提供了一种方法，这些指标在急性冠状动脉综合征（以及其他类型的损伤）患者的血清中会升高。
临床诊断心肌梗死主要依据心脏肌钙蛋白水平升高，同时伴有长时间的胸痛、心电图记录异常，或者影像学检查发现局部心肌壁运动异常、冠状动脉血栓导致的严重狭窄及血管造影检测结果等。目前，由四个国际心脏协会（ESC、AHA、WHF 和 ACC）制定并详细描述的第四版心肌梗死通用定义，将心肌梗死分为 5 种类型。
其中，1 型心肌梗死（T1MI）是指由急性冠状动脉粥样血栓形成导致的心肌梗死，无论是附壁血栓还是完全闭塞性血栓，约 80% 的急性冠状动脉综合征（ACS）患者属于这种类型。2 型心肌梗死（T2MI）并非由急性冠状动脉斑块破裂和血栓形成引起，而是与其他可能导致或至少促成心肌氧供需失衡进而引发心肌损伤的原因有关（见表 1），其潜在原因包括心脏和心外疾病或过程，在所有心肌梗死患者中，2 型心肌梗死的报道发生率为 10% - 30%。
3 型心肌梗死患者在短暂的临床缺血症状后会突发心律失常，但没有损伤证据（心脏肌钙蛋白未升高）。然而，部分此类患者在尸检时可发现动脉粥样血栓闭塞，这凸显了仔细切片检查冠状动脉的重要性。
4 型和 5 型心肌梗死分别发生在经皮冠状动脉介入治疗（PCI，包括支架植入）和冠状动脉搭桥手术（CABG）过程中。这两种手术都可能引发致命并发症，因此与尸检实践密切相关。并发症包括但不限于急性或晚期支架血栓形成、冠状动脉破裂或夹层、导丝涂层材料栓塞等，这些情况可能会产生法医学后果。
冠状动脉闭塞后恢复血流，即 “冠状动脉再灌注”，可能会导致尸检时出现与单纯缺血性损伤在形态学上明显不同的组织病理学变化，这种变化被称为 “再灌注损伤”。如果在心肌大部分危险区域已严重受损时才尝试开通闭塞的动脉，就可能引发再灌注损伤，使心肌细胞损伤加剧（超出单纯缺血损伤的程度），并导致微血管功能障碍，这主要是由于活性氧（ROS）生成增加和炎症反应所致。再灌注损伤的病理特征包括：广泛的 CBN；微血管损伤，伴有红细胞外渗甚至大出血；微血管闭塞（MVO），由血管腔内的淤泥和血栓形成引起；大量 PMN 浸润，并广泛形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。这些现象最终可能导致梗死面积显著扩大。在尸检时，这种再灌注损伤可能表现为梗死区域出现大面积出血（“红色梗死”）、由于广泛的微血管功能障碍或阻塞导致的无复流现象，甚至会出现透壁或室间隔破裂，进而引发心脏压塞。除了这些病理形态学发现，还需注意的是，再灌注会立即使再灌注区域处于电不稳定状态。由此产生的心律失常通常相对良性（早搏、加速性室性自主心律），但在某些情况下也可能发展为 VF，因此被认为是再灌注后猝死的可能原因之一。
非缺血性心肌损伤
许多心脏和全身性疾病都可能导致心肌损伤，在心肌梗死的鉴别诊断中需要考虑这些因素。这些原因可能来自心脏或心外，自然发生或非自然发生（见表 2），并且常常同时存在，并与心脏缺血的易感性相互作用。例如，在 COVID - 19 大流行早期，尸检时可在同一患者身上观察到多种类型的心肌损伤，包括间质心肌巨噬细胞浸润、小部分淋巴细胞性心肌炎，以及其他形式的心肌损伤，如右心室应变损伤和血栓形成并发症。下面将详细讨论相关的心肌损伤特定原因。
心肌炎
心肌炎是一种广泛定义的心脏炎症性疾病。在法医尸检中，炎症浸润是相对常见的发现，但并非所有炎症都应被视为心肌炎。在主要的病理学教科书中，“炎症” 被广泛定义为 “细胞或组织对细胞损伤的反应”。这意味着在组织学上，心肌的（不可逆）损伤是在尸检中诊断心肌炎的前提条件。在针对心源性猝死（SCD）的尸检研究中，心肌炎的发生率在 0.3% - 14.8% 之间。在接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者中，心肌炎的发生率为 1.14%。其发生率的差异与所涉及的患者群体（老年与年轻）以及心肌炎症疾病的程度（轻微或临界至暴发性心肌炎）有关。目前，对于如何在尸检中准确有效地诊断心肌炎仍存在争议。根据病因，心肌炎可分为病毒性、免疫性、中毒性和过敏性等类型，不同类型的心肌炎可能表现出不同的炎症细胞浸润模式（中性粒细胞、淋巴细胞、肉芽肿性，或伴有大量嗜酸性粒细胞）。在所有这些情况下，都可观察到心肌细胞损伤的迹象（在这种情况下通常称为 “肌溶解”），最近的一项调查将其在组织学上定义为 “在炎症细胞存在的情况下，心肌细胞（成群或单个细胞）的空泡化、碎片化或解体”。这些心肌损伤的组织学变化可在 H&E 染色切片中诊断，而应用针对坏死细胞的免疫组织化学（IHC）染色（如在实验性和人类心肌梗死研究中）有助于确认任何类型心肌炎的诊断。
治疗药物和非法药物
许多药物和非法物质可直接（毒性作用）和 / 或通过过敏反应、释放儿茶酚胺等方式损害心肌。这些作用不一定与剂量相关，且在个体之间可能存在差异。在（疑似）药物作用导致心肌损伤的情况下，可能需要与毒理学家密切合作进行解读。
在中毒性心肌炎中，心肌细胞损伤通常是滥用药物（如苯丙胺及其相关化合物、可卡因、阿片类药物）、抗癌药物、儿茶酚胺（多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素、肾上腺素）等的直接毒性作用。在组织学上，中毒性心肌炎的特征是多个区域出现水肿、肌溶解、炎症细胞浸润和不同发展阶段的纤维化。炎症浸润通常由淋巴细胞、浆细胞和 PMN 组成。一般认为，对心肌的直接毒性作用与剂量相关，但即使血液中相同物质浓度相似，个体之间的反应差异也可能很大。
过敏性心肌炎被认为是对致病药物的迟发性过敏反应的结果，因此与剂量无关。它与许多药物有关，包括精神科药物（氯氮平、锂、三环类抗抑郁药）、抗生素（氨苄西林、阿奇霉素、头孢菌素、环丙沙星、异烟肼、青霉素、磺胺类药物、四环素）、抗炎药（美沙拉嗪、保泰松）以及其他药物（阿达木单抗、秋水仙碱、噻嗪类利尿剂、甲基多巴、多巴酚丁胺、利多卡因、美托洛尔、苯妥英钠）。过敏性心肌炎的组织学特征是炎症细胞呈局灶性或弥漫性分布，嗜酸性粒细胞占主导地位，且所有区域的心肌病变发展阶段相同。在某些情况下还可观察到血管炎。
可卡因对心血管系统有多种病理生理作用途径。其主要的急性作用是通过交感神经激活，导致刺激性神经递质可用性增加和促血栓形成效应。交感神经兴奋反应包括增加心肌氧需求（心率加快、收缩力增强、血压升高），然而，可卡因通过刺激 α 受体导致大、小血管（小血管疾病）血管收缩（或痉挛），从而限制了氧气供应，这增加了心肌细胞缺血的风险。此外，可卡因的促血栓形成作用（血小板激活和聚集）可能导致冠状动脉内血栓形成，可在大冠状动脉和 / 或心内小动脉中观察到。可卡因还被认为具有直接的心脏毒性。急性可卡因中毒的组织学变化可能表现为儿茶酚胺诱导的损伤或缺血性损伤特征，包括散在的 CBN 和过度收缩的心肌细胞，或与冠状动脉闭塞相应的缺血区域。长期来看，可能会出现心肌炎，伴有散在的局灶性心肌细胞坏死，有无 CBN 均可，还可能有区域缺血的后遗症。慢性表现还包括斑片状非区域性纤维化（可能由小血管疾病引起）、加速的冠状动脉粥样硬化以及除心肌炎症外的微血管病变。
乙醇对心肌具有直接毒性作用，可诱导氧化应激和线粒体功能障碍，根据遗传易感性的不同，可能导致酒精性心肌病。酒精性扩张型心肌病没有典型的宏观或光镜特征。
许多化疗药物通过直接毒性作用诱导心肌细胞损伤。蒽环类药物（多柔比星）、烷化剂（环磷酰胺、顺铂）和紫杉烷类药物（紫杉醇、多西他赛）是与严重心脏事件关联最密切的常见化疗药物。心肌损伤作为抗癌治疗的并发症已得到广泛研究，主要聚焦于抗肿瘤治疗对心肌细胞（CMC）的毒性作用，但心脏基质细胞和炎症细胞也可能受到影响。心脏毒性是由多种细胞死亡形式和心肌功能障碍导致的，包括坏死性凋亡、焦亡、凋亡、自噬、氧化应激增加以及心脏收缩功能抑制。此外，免疫疗法（包括 T 细胞疗法和免疫检查点抑制剂）以及放射疗法也会导致心脏毒性。
创伤
心脏钝性创伤可分为心肌挫伤和心肌不完全或透壁撕裂。
心脏挫伤是指胸部钝性创伤导致的心脏瘀伤。在组织学上，其特征为局部心肌挫伤，伴有出血性浸润、局部坏死和水肿。需要注意的是，它不应与心脏震荡相混淆，心脏震荡是指非穿透性胸部创伤导致的突发心脏（心律失常）死亡，且不存在潜在的心肌疾病或损伤。如前所述，这些病理发现通常与心脏骤停后的再灌注现象同时出现。显然，在所有这些情况下都需要进行临床病理相关性分析。
再灌注损伤也常见于许多非缺血性心脏损伤的情况，这在法医实践中较为普遍。心脏钝性创伤（如车祸或其他情况）可能导致心肌受到创伤性不可逆损伤，但由于冠状动脉未闭塞，心肌仍有血液灌注。在组织学检查中，这些病变具有再灌注现象的特征，如 CBN 和出血，且可发生在任何位置（包括心外膜位置、呈斑片状、累及右心室）。这种创伤相关的病变可能难以与心肌梗死中的缺血 - 再灌注损伤区分开来。再灌注损伤在复苏后存活的受害者中很常见，在尸检时这些发现可能被误判为心肌炎或原发性梗死。
心脏消融技术通常用于治疗严重的顽固性心律失常，包括多种造成热损伤的手术，其中最常用的是射频电流消融和冷冻球囊消融。消融病变由中央的凝固性坏死区域、周围的出血和炎症组成。在早期，由于再灌注，可能观察到边缘区域出现 CBN 和出血。长期来看，这些病变会发展为瘢痕纤维化，通常边界规则（致密瘢痕）。
心外原因导致的心肌损伤
儿茶酚胺会增加心脏收缩力，但异常高的血液儿茶酚胺水平可能产生不良影响，包括心肌细胞损伤。多种原因可导致儿茶酚胺水平升高，如急性情绪或生理应激反应、脑血管事件、肾上腺素给药，或在嗜铬细胞瘤的情况下。在暴力死亡（如窒息死亡（上吊、溺水））、体温过低、药物不良反应、长时间痛苦挣扎以及长时间复苏（期间使用儿茶酚胺类药物）等情况下，也可出现儿茶酚胺激增。
儿茶酚胺的损伤作用可能是非缺血<
