新型HIV-1衣壳抑制剂VH4011499(VH-499)首次人体研究：药代动力学特性与安全性评估

本刊推荐：为满足长效抗HIV治疗需求，GSK与ViiV Healthcare团队开展HIV-1衣壳抑制剂VH-499的首次人体研究。通过双盲随机对照试验，证实口服VH-499具有2-3天半衰期(t1/2=51.2-66.5h)、低CYP3A4/OATP1B1/1B3药物相互作用风险及良好安全性，为开发长效联合方案奠定基础。

　　

在抗击HIV的持久战中，长效抗逆转录病毒药物犹如一场及时雨，为患者带来治疗新希望。尽管已有每1-2月注射一次的cabotegravir和rilpivirine组合方案，但全球仍面临治疗选择有限、耐药性及药物相互作用等挑战。HIV-1衣壳蛋白因其高度保守性和多重生命周期作用成为理想靶点，而VH4011499(VH-499)作为新型衣壳抑制剂，其临床潜力亟待验证。

GSK与ViiV Healthcare的研究团队开展了一项里程碑式的首次人体研究，采用双盲随机安慰剂对照设计，共纳入73名健康成人。通过三部分试验系统评估了VH-499粉末瓶装(PiB)和片剂两种剂型的药代动力学特性：第一部分为单次剂量递增(25-1875mg PiB)，第二部分为多次剂量递增(200-400mg PiB每日一次持续14天)，第三部分对比200mg片剂与PiB的生物利用度。关键技术包括LC-MS/MS检测血浆药物浓度、EnteroTracker?采集十二指肠胆汁、以及采用midazolam(MDZ)和coproporphyrin-I(CP-1)分别作为CYP3A4和OATP1B1/1B3活性探针。

药代动力学特征显示，VH-499呈现非线性剂量增长特性，PiB剂型的达峰时间(t_max)为8-12小时，片剂延迟至24小时。值得注意的是，其半衰期长达51.2-66.5小时(2-3天)，支持每周或更长效给药方案。片剂生物利用度较PiB降低45-63%，这为后续剂型优化指明方向。药物相互作用评估中，MDZ及其代谢物1-hydroxymidazolam的暴露量变化未达临床显著水平，CP-1动力学分析也证实VH-499不影响OATP1B1/1B3转运体功能。

安全性数据令人鼓舞，56名VH-499受试者中仅7例报告药物相关不良事件，且86%为1级轻度。实验室异常以总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高为主，但多发生在超治疗剂量组。未观察到严重不良事件、停药或死亡病例，心电图和肝功能参数均保持稳定。代谢研究显示VH-499原型药是主要循环成分，胆汁中仅检出微量氧化脱氟代谢物。

这项发表在《Infectious Diseases and Therapy》的研究具有三重重要意义：首先，VH-499的长半衰期特性验证了其作为长效制剂的潜力，有望与现有cabotegravir方案形成互补；其次，低CYP3A4/OATP1B1/1B3相互作用风险使其适用于合并用药复杂的患者；最后，良好的安全谱为后续HIV感染者的临床研究铺平道路。目前两项评估VH-499长效制剂的I期试验(NCT06012136/NCT06724640)正在进行，或将开创HIV治疗预防的新格局。