转录因子NFKB1通过Wnt/β-catenin信号通路调控TUBB6促进胶质瘤增殖并抑制凋亡的机制研究

《Discover Oncology》：Transcription factor NFKB1 mediates TUBB6 to promote the proliferation and suppress apoptosis in glioma via Wnt/β-catenin signaling pathway

编辑推荐：胶质瘤预后差且缺乏有效生物标志物。本研究通过TCGA/CGGA数据集分析发现TUBB6在胶质瘤中显著高表达，证实其诊断价值（AUC=0.702）及与WHO分级、IDH突变状态的关联。首次揭示NFKB1通过结合TUBB6启动子区上调其表达，体内外实验证实TUBB6通过Wnt/β-catenin通路促进肿瘤恶性进展，为胶质瘤诊疗提供新靶点。

　　胶质瘤作为最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，其五年生存率不足10%，尤其是胶质母细胞瘤（GBM）患者中位生存期仅15个月。尽管2016年WHO引入分子分型标准（如IDH突变、1p19q共缺失），但临床仍面临诊断标志物缺乏、治疗靶点有限等挑战。微管蛋白β亚型TUBB6在多种肿瘤中异常表达，但其在胶质瘤中的作用机制尚未阐明。安徽医科大学团队通过多组学分析结合功能实验，揭示了TUBB6-NFKB1-Wnt/β-catenin轴在胶质瘤恶性进展中的关键作用，相关成果发表于《Discover Oncology》。

研究采用TCGA和CGGA数据库的531例胶质瘤样本进行生物信息学分析，GSE42656数据集验证差异表达；通过JASPAR预测转录因子结合位点，qPCR/Western blot检测基因表达；CCK-8/克隆形成实验评估细胞增殖，流式细胞术检测凋亡；双荧光素酶报告基因检测TCF/LEF1活性。

结果部分显示：1）表达特征：TUBB6在胶质瘤组织较正常组织显著上调（p<0.001），ROC曲线证实其诊断价值（AUC=0.702），且表达水平与WHO分级（G3>G2）、IDH野生型、星形细胞瘤亚型正相关（p<0.001）。2）调控机制：NFKB1被预测为TUBB6启动子区结合评分最高的转录因子（相对得分0.968），实验证实NFKB1敲除使TUBB6表达降低>65%（p<0.01）。3）临床意义：高TUBB6表达患者5年生存率降低40%（HR=2.818,95%CI:1.900-4.180），多因素分析证实其为独立预后因素（p<0.001）。4）功能验证：TUBB6敲除使β-catenin蛋白水平下降50%，TCF/LEF1活性抑制60%（p<0.01），细胞增殖率降低45%（CCK-8检测）。

讨论部分指出：该研究首次建立NFKB1-TUBB6-β-catenin分子轴，阐明其通过经典Wnt通路促进胶质瘤干细胞特性的机制。TUBB6作为微管蛋白家族成员，其异常表达可能通过破坏有丝分裂纺锤体检查点导致基因组不稳定性。临床转化方面，联合IDH突变和TUBB6表达可提高预后分层准确性（AUC提升至0.82）。局限性在于缺乏体内实验和药物敏感性研究，未来需开发靶向TUBB6的小分子抑制剂。该研究为胶质瘤的分子分型提供了新依据，其发现的生物标志物组合有望应用于液体活检领域。