孟德尔随机化研究揭示糖化血红蛋白(HbA1c)与膀胱癌风险的潜在因果关系

编辑推荐：本研究通过两样本孟德尔随机化(MR)分析，探讨了2型糖尿病(T2DM)及血糖特征(空腹血糖、HbA1c、空腹胰岛素等)与膀胱癌的因果关系。研究发现HbA1c水平升高可能轻度增加膀胱癌风险(OR=1.003, P=0.043)，而T2DM及其他指标无显著关联。该研究为血糖控制与癌症预防提供了新证据，发表于《Discover Oncology》。

　　膀胱癌是全球高发恶性肿瘤，每年新发病例超过57万，但其风险因素尚未完全阐明。既往观察性研究提示2型糖尿病(T2DM)可能与膀胱癌相关，但结果存在矛盾，可能受混杂因素和反向因果关系干扰。为此，天津医科大学第二医院团队采用孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)方法，利用大规模基因组关联研究(GWAS)数据，系统评估了T2DM及血糖特征对膀胱癌的因果效应。

研究采用两样本MR分析框架，从IEU OpenGWAS平台获取欧洲人群的暴露因素(T2DM、空腹血糖、HbA1c等)和膀胱癌结局的GWAS汇总数据。通过逆方差加权(IVW)、MR-Egger等方法评估因果关联，并进行异质性、多效性检验。关键发现显示，遗传预测的HbA1c水平每升高1个标准差(SD)，膀胱癌风险轻度增加(OR=1.003, 95%CI=1.0001-1.0052)，而T2DM、空腹胰岛素等未显示显著关联。

主要技术方法

1. 数据来源：暴露与结局数据均来自公开GWAS数据库，样本量最高达655,666人(T2DM)和373,295人(膀胱癌)。
2. 工具变量筛选：选择与暴露强关联(P<5×10^-8)、无连锁不平衡(LD, r²<0.001)的SNPs，并通过F统计量(F>10)和表型扫描排除混杂SNPs。
3. 统计分析：采用IVW为主模型，辅以MR-Egger、加权中位数等方法，通过Cochran's Q检验和MR-PRESSO评估稳健性。

研究结果

T2DM与膀胱癌
IVW模型显示，遗传预测的T2DM与膀胱癌无显著关联(OR=0.9998, P=0.380)，其他MR方法结果一致。敏感性分析未发现异质性或多效性。

血糖特征与膀胱癌

• HbA1c：IVW模型提示HbA1c升高与膀胱癌风险呈弱正相关(OR=1.003, P=0.043)，MR-Egger结果更显著(OR=1.006, P=0.010)。
• 空腹血糖：虽未达统计学显著性(OR=1.002, P=0.056)，但趋势与HbA1c一致。
• 胰岛素相关指标：空腹胰岛素和胰岛素原水平均未显示因果效应(均P>0.05)。

结论与意义

本研究首次通过MR分析揭示HbA1c升高可能轻度促进膀胱癌发生，支持高血糖通过氧化应激、免疫抑制等机制影响肿瘤微环境的假说。然而，T2DM本身及胰岛素通路未显示显著关联，提示血糖控制而非糖尿病状态可能是关键。成果为膀胱癌预防提供了新靶点，并强调了血糖管理在癌症防控中的潜在价值。未来需扩大样本量并探索非欧洲人群的普适性。