乳腺癌中与失巢凋亡相关的新基因特征：预后预测与免疫浸润解析

《Discover Oncology》：A novel gene signature associated with anoikis predicts prognosis and unveils immune infiltration in breast cancer patients

为解决乳腺癌预后标志物及治疗靶点的问题，研究人员开展了乳腺癌与失巢凋亡相关基因（ARGs）的研究。他们构建了基于 11 个 ARGs 的风险模型，发现其与免疫浸润和药物敏感性相关。这为乳腺癌预后评估和靶向治疗提供了新方向。

　　在全球范围内，乳腺癌已成为女性健康的重大威胁。2020 年，超过 230 万患者被诊断患有乳腺癌，其发病率超过肺癌，成为全球最常见的恶性肿瘤。尽管近年来随着靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的发展，乳腺癌患者的长期生存率有所提高，但远处转移仍然是复发的主要形式，也是导致约 90% 患者死亡的主要原因 。目前，寻找与乳腺癌相关的预后基因，对于疾病的预防、早期诊断和治疗至关重要。失巢凋亡（anoikis）是细胞在脱离细胞外基质时发生的程序性死亡过程，肿瘤细胞对失巢凋亡的抵抗是其转移的关键因素。然而，很少有研究探讨失巢凋亡过程与乳腺癌远处转移之间的关系。在此背景下，中国人民解放军联勤保障部队第 940 医院、空军军医大学西京医院和西北大学附属医院西安市第三医院的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Discover Oncology》上。

研究人员运用了多种关键技术方法：从 GEO 数据门户和 TCGA 数据库获取基因表达谱及临床数据，并利用 R 包进行数据标准化处理以消除批次效应；从 GeneCard 和 Harmonizome 数据库获取 558 个失巢凋亡相关基因（ARGs）；通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）评估免疫细胞浸润；运用 LASSO 和 Cox 回归分析构建风险评分模型；利用 CIBERSORT 估计免疫细胞比例 。

研究结果如下：

1. 识别预后相关的失巢凋亡相关基因：研究人员从数据库中获取 558 个 ARGs，在新构建的队列中鉴定出 139 个差异表达基因（DEGs），经单变量 Cox 回归分析，发现 31 个 DEGs 与生存显著相关，其中 18 个与不良预后相关。对这些基因的染色体拷贝数变异（CNV）分析显示，30 个基因存在显著改变，如 BIRC5 在 17 号染色体上 “增益”，TGFBR3 在 1 号染色体上 “缺失” 。
2. 乳腺癌分子亚群的聚类分析：基于 31 个预后相关的 DEGs，通过共识聚类将队列分为三个簇，这三个簇的预后存在显著差异。其中簇 B 的预后最差，主要涉及药物代谢 - 其他酶途径 。
3. 三个亚型簇的基因表达和免疫浸润：簇 B 中 PTK6、BST2 等基因的表达水平显著高于其他簇，而该簇中活化 B 细胞、CD8⁺ T 细胞等免疫细胞的比例显著低于其他簇。这些差异表达基因可能是潜在的靶向治疗靶点 。
4. 构建并验证具有良好性能的失巢凋亡相关预后特征：通过严格筛选，确定 11 个 ARGs 构建风险评分模型。时间依赖的 ROC 曲线和 KM 曲线表明，该模型能准确预测患者预后，高风险组患者预后明显较差。独立验证队列也证实了这一结果 。
5. 乳腺癌患者预后列线图的建立：将风险评分模型与临床信息整合，构建列线图。校准图、累积风险曲线和决策曲线分析（DCA）表明，该列线图能有效预测乳腺癌患者的短期和长期生存 。
6. 不同风险评分的基因集富集分析和免疫活性：随着风险评分增加，巨噬细胞 M0 比例逐渐增加，其可能是导致乳腺癌患者预后不良的重要因素。高风险组的 ESTIMATE 评分较低 。
7. 药物敏感性分析：常用药物如顺铂、多西他赛等对高风险组疗效有限，而针对乳腺癌开发的新药如 Acetalax、BI - 2536 等在高风险组中的 IC₅₀值显著较低，显示出更好的治疗前景 。
8. ARGs 与肿瘤免疫微环境的相关性分析：利用 TISCH 数据库的单细胞数据集分析发现，不同细胞类型中 11 个 ARGs 的表达存在差异，这些差异表明 ARGs 可能参与塑造乳腺癌肿瘤微环境（TME）的组成 。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次探索了 ARGs 作为乳腺癌预后指标的潜力。研究确定了 11 个与乳腺癌总生存率相关的 ARGs，并构建了风险模型评估预后，同时分析了免疫浸润和药物敏感性 。虽然研究存在一定局限性，如需要临床样本和实验数据进一步验证，对 11 个 ARGs 的生物学功能和机制还需深入研究，但已有独立实验研究为结果提供了支持。总体而言，该研究为乳腺癌的预后预测和治疗靶点的探索提供了有价值的见解，为未来乳腺癌研究的发展奠定了基础 。