PRDM16通过上调USP10抑制细胞焦亡减轻横纹肌溶解症诱导的急性肾损伤的分子机制研究

《Cellular and Molecular Life Sciences》：PRDM16 suppresses pyroptosis to attenuate the progression of AKI caused by rhabdomyolysis via upregulation of USP10

本期推荐：中南大学湘雅二医院团队发现PRDM16/USP10轴通过抑制NLRP3-Caspase1-GSDMD和Caspase3-GSDME通路缓解横纹肌溶解相关AKI，血小板膜纳米颗粒载药为临床治疗提供新策略。该研究为理解肾小管细胞死亡机制及开发靶向疗法奠定基础。

　　横纹肌溶解症(RM)引发的急性肾损伤(AKI)是临床危重症，约50%病例会进展为慢性肾病，但目前除透析外缺乏有效治疗手段。肾小管细胞死亡是核心病理环节，但调控机制尚未阐明。中南大学湘雅二医院张东山团队在《Cellular and Molecular Life Sciences》发表研究，首次揭示转录因子PRDM16通过表观遗传调控USP10表达，双重抑制NLRP3-Caspase1-GSDMD和Caspase3-GSDME焦亡通路的关键作用。

研究采用BUMPT小鼠肾小管上皮细胞系和PT-PRDM16基因修饰小鼠模型，结合ChIP-seq、纳米载药等关键技术。通过200 μM肌红蛋白刺激建立体外RM-AKI模型，50%甘油肌肉注射构建体内模型；利用DOX诱导的HA-PRDM16稳转细胞系和条件性基因敲除/敲入小鼠解析分子机制；采用血小板膜包被PLGA纳米颗粒(PNPs)装载植物雌激素formononetin实现靶向治疗。

研究首先发现肌红蛋白和甘油处理可时间依赖性激活焦亡标志物GSDMD/GSDME，同时上调PRDM16表达。通过shRNA干扰和过表达实验证实：PRDM16缺失加剧ROS生成、LDH释放及IL-1β/IL-18分泌，而PRDM16过表达则显著抑制这些效应。机制上，ChIP-seq和ChIP-qPCR揭示PRDM16直接结合USP10启动子区P1(-1526bp)和P2(-896bp)位点，促进其转录。USP10通过去泛素化作用抑制NLRP3炎症小体活化，降低Caspase1-p20和Cleaved Caspase3水平，从而阻断GSDMD/GSDME剪切。

创新性治疗方面，研究构建的PNPs粒径为198.7±12.3 nm，zeta电位-28.6 mV，透射电镜显示典型"核壳"结构。20 mg/kg剂量可使肾组织PRDM16表达在4小时达峰，显著改善甘油诱导的肾功能指标(BUN降低68.2%，肌酐下降54.7%)，组织学分析显示肾小管损伤评分从3.8降至1.2，TUNEL阳性细胞减少72.4%。

该研究突破性发现包括：1）首次确立PRDM16-USP10轴在RM-AKI中的核心地位；2）阐明USP10同时调控经典和非经典焦亡通路的新机制；3）开发血小板膜仿生纳米载药系统，将formononetin的治疗窗口从预防扩展到急性期干预。这些发现为临床开发靶向PRDM16的AKI治疗策略提供理论依据，PNPs技术平台还可拓展应用于其他急危重症的靶向治疗。