综述：维持血视网膜屏障完整性：青光眼和外伤性视神经病变中保护视网膜神经节细胞的途径

《Cell Regeneration》：Preserving blood-retinal barrier integrity: a path to retinal ganglion cell protection in glaucoma and traumatic optic neuropathy

这篇综述聚焦青光眼和外伤性视神经病变（TON），详细阐述血视网膜屏障（BRB）在其中的关键作用。BRB 结构和功能受损会引发一系列病理变化，影响视网膜神经节细胞（RGCs）命运。文章还探讨了相关机制及靶向治疗策略，为相关疾病研究和治疗提供重要参考。

　　

一、研究背景

视网膜神经节细胞（RGCs）是视网膜中唯一能将视觉信息传递给大脑的神经元，其轴突汇聚形成视神经。在青光眼和外伤性视神经病变（TON）等疾病中，RGCs 极易受损，最终导致不可逆的视力丧失。以往研究多关注 RGCs 自身的脆弱性，而如今越来越多证据表明，其生存和功能与视网膜微环境密切相关。

血视网膜屏障（BRB）由内血视网膜屏障（iBRB）和外血视网膜屏障（oBRB）组成，对维持视网膜微环境的稳态至关重要。它不仅能调节营养物质交换、免疫反应和氧化应激，还能保护 RGCs 免受有害因素侵害。然而，在青光眼和 TON 中，BRB 的结构和功能完整性遭到破坏，这一现象在相关研究中逐渐受到关注，其具体机制及潜在治疗意义有待深入探索。

二、BRB 的功能与结构

BRB 是一种高度特化的血管结构，对维持视网膜内环境稳定和保护 RGCs 免受病理损伤起着关键作用。它由 iBRB 和 oBRB 协同工作，共同调节视网膜的代谢和免疫平衡。

iBRB 由视网膜内皮细胞（ECs）构成，这些细胞通过紧密连接蛋白（如 occludins、claudins 和 zonula occludens - 1（ZO - 1））紧密相连，限制了细胞旁的通透性，维持了视网膜的免疫赦免状态。周细胞（PCs）与 ECs 紧密相关，为视网膜血管提供结构和功能支持，通过分泌生长因子（如血小板衍生生长因子 - β（PDGF - β）和转化生长因子 - β（TGF - β））来调节内皮细胞行为，维持 iBRB 的完整性。ECs 和 PCs 共同构成神经血管单元（NVU），与神经元和神经胶质细胞相互作用，满足 RGCs 的高代谢需求。

oBRB 由视网膜色素上皮（RPE）维持，RPE 在神经视网膜和脉络膜血管之间形成选择性屏障。RPE 不仅能运输营养物质、清除代谢废物和回收视觉循环成分，其细胞间的紧密连接还能限制炎症细胞和大分子物质进入视网膜，在调节氧化应激和脂质代谢方面也发挥着重要作用，为光感受器提供稳定的微环境，间接支持 RGCs 的健康。

在生理状态下，BRB 能有效保护视网膜免受全身波动和病理应激的影响，但在多种视网膜疾病（包括青光眼和 TON）中，BRB 会遭到破坏，引发一系列病理变化，因此深入了解其在健康和疾病状态下的结构与功能，对寻找治疗靶点至关重要。

三、NVU 在维持 iBRB 完整性中的作用

NVU 由 ECs、PCs、星形胶质细胞、 Müller 细胞和小胶质细胞等组成，在维持 iBRB 完整性方面发挥着不可或缺的作用。

ECs 作为 iBRB 的核心结构成分，通过紧密连接蛋白形成高度选择性屏障，严格调控营养物质、氧气和代谢产物的交换，同时抑制粘附分子的表达，维持免疫赦免，减少免疫细胞的不必要浸润。

PCs 对 iBRB 的稳定性至关重要，通过 PDGFB/PDGFRβ 信号通路支持 ECs 的行为，增强紧密连接的完整性，稳定视网膜血管，并调节毛细血管血流，确保 RGCs 获得充足的氧气和营养物质，维持其生存和突触功能。

星形胶质细胞集中在视网膜毛细血管和视神经头周围，其终足与 ECs 紧密相连，通过增强 ECs 的紧密连接，维持离子和水平衡，并分泌神经营养因子，为神经元提供支持，有助于维持稳定的视网膜微环境。

Müller 细胞贯穿整个视网膜厚度，在代谢和结构支持方面发挥着关键作用。它们能清除多余的谷氨酸，调节离子平衡，提供代谢底物，稳定视网膜环境，间接保护 RGCs，并且在连接血管和神经元成分方面起到重要作用，促进 NVU 功能的无缝整合。

小胶质细胞作为视网膜的常驻免疫细胞，在正常情况下通过释放抗炎细胞因子（如 IL - 10 和 TGF - β）维持免疫稳态，保护 iBRB 的完整性。同时，它们还具有监视功能，清除细胞碎片，确保视网膜微环境的免疫稳定。

这些 NVU 成分相互协作，形成一个动态、相互依赖的系统，维持 iBRB 的完整性，为视网膜的正常功能和 RGCs 的健康提供保障。

四、青光眼和 TON 中 BRB 破坏的机制

在青光眼和 TON 中，BRB 的破坏会引发一系列病理变化，严重影响 RGCs 的生存和功能，了解其破坏机制对寻找治疗靶点至关重要。

在青光眼方面，持续的眼内压（IOP）升高会对 ECs 和 PCs 施加机械应力，导致与细胞外基质（ECM）重塑和血管稳定性相关的基因表达失调。ECs 中，ECM 相关基因（如 Col1a1 和 Acta2）上调，导致 ECM 重塑和血管不稳定，同时营养转运相关基因（如 Apoe）下调，影响对 RGCs 的代谢支持。PCs 也会发生病理变化，炎症标记物（如 Aqp1 和 Igfbp3）上调，粘附相关基因（如 Tagln）减少，削弱了 EC - PC 之间的相互作用，增加了血管通透性，使视网膜更容易受到炎症损伤，加速 RGCs 的退化。

在 TON 方面，以视神经挤压（ONC）模型为例，视网膜损伤后的炎症反应会引发大量中性粒细胞募集。这些中性粒细胞释放活性氧（ROS）、蛋白酶和中性粒细胞胞外陷阱（NETs），降解紧密连接蛋白和 ECM 成分（如层粘连蛋白和胶原蛋白），显著增加血管通透性，破坏 BRB 的稳定性，加剧视网膜炎症，威胁 RGCs 的生存。此外，ONC 诱导的 BRB 破坏还伴随着 NVU 内的分子和细胞变化，星形胶质细胞介导的胶质界膜收紧在减轻 BRB 破坏中起关键作用，而基质金属蛋白酶 - 3（MMP - 3）在这一过程中通过促进星形胶质细胞特异性紧密连接蛋白的上调，限制免疫细胞浸润到视网膜。

另外，缺血 - 再灌注（I/R）损伤是 TON 的一个重要特征，它通过氧化和炎症途径加剧 BRB 的破坏。缺血期使视网膜组织缺氧和缺乏营养，再灌注时则会引发 ROS 和促炎细胞因子的激增。ROS 直接损伤 ECs，激活基质金属蛋白酶（MMPs），降解 ECM 成分，进一步破坏血管完整性，导致免疫细胞浸润增加，炎症持续存在，加速 RGCs 的退化。

一些关键的分子通路，如基质细胞衍生因子 - 1α（SDF1α）/C - X - C 趋化因子受体 4 型（CXCR4）轴和 PDGF - B/PDGFR 信号通路，在 BRB 功能障碍中也发挥着重要作用。这些通路的失调会破坏 NVU 的稳态，加速神经炎症，加剧组织损伤，成为潜在的治疗干预靶点。

五、青光眼和 TON 中 NVU 功能障碍

在青光眼和 TON 中，BRB 的破坏会引发 NVU 功能障碍，进一步加重视网膜神经退行性变和 RGCs 死亡，其具体机制复杂且相互关联。

PC 功能障碍和脱离是 NVU 破坏的核心特征之一。机械应力和炎症信号会激活 MMPs，导致 PC 脱离，削弱其与 ECs 的相互作用。PC 的缺失会使血管不稳定，增加 BRB 的通透性，促进炎症介质的浸润。此外，缺乏功能性 PCs 会使 ECs 更容易受到炎症细胞因子（如 TNF - α 和 IL - 1β）的影响，加剧 BRB 的破坏和血管不稳定。

反应性星形胶质细胞和 Müller 细胞在 BRB 破坏后也会对 NVU 功能产生负面影响。反应性星形胶质细胞会分泌大量血管内皮生长因子（VEGF）和促炎细胞因子，降解内皮紧密连接蛋白（如 ZO - 1 和 occludin），导致血管渗漏。同时，反应性 Müller 细胞会释放 MMPs，促进 ECM 重塑，形成胶质瘢痕。这些瘢痕不仅会阻碍组织修复和轴突再生，还会营造一个不利于 RGCs 生存的生化微环境。

小胶质细胞在 NVU 功能障碍中具有双重作用。病理激活的小胶质细胞会释放过量的 ROS、促炎细胞因子和趋化因子，直接损伤 ECs 和 PCs，进一步激活神经胶质细胞，招募全身免疫细胞，引发炎症循环，破坏视网膜微环境的稳定性，加剧神经退行性变。

这些病理变化相互交织，共同驱动 BRB 的不稳定，形成一个不利于神经保护和再生的视网膜微环境，深入研究这些机制有助于开发针对性的治疗策略。

六、免疫浸润和炎症调节对 RGC 命运的影响

BRB 的破坏是视网膜神经退行性疾病（如青光眼和 TON）发病过程中的关键事件，它会显著改变视网膜的免疫微环境，对 RGCs 的命运产生深远影响。

BRB 破坏后，系统免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞）会浸润到视网膜组织中，打破视网膜原本严格调节的免疫稳态，引发一系列炎症反应，加速 RGCs 的退化并阻碍其再生。浸润的免疫细胞会释放促炎细胞因子（如 TNF - α、IL - 1β 和 IL - 6），这些细胞因子会下调紧密连接蛋白的表达，增加血管通透性，促进更多免疫细胞的募集，形成慢性炎症环境。在这种环境下，RGCs 面临着氧化应激增强、细胞凋亡增加和轴突修复受损等问题。例如，IL - 6 在某些免疫环境中可能具有保护作用，但在青光眼和 TON 等疾病中，其持续激活会通过与 STAT3 信号通路相互作用，抑制 RGCs 轴突再生。

中性粒细胞是 BRB 破坏后最早做出反应的免疫细胞之一，它们释放的 ROS 和蛋白酶（如 MMPs）会降解 ECM 成分和紧密连接，破坏血管完整性，加剧氧化应激和炎症，促进 RGCs 的退化。巨噬细胞在生理状态下通常具有修复功能，但在病理应激下会转变为促炎表型，分泌细胞因子和生长因子，维持慢性炎症，对 RGCs 的生存构成威胁。

此外，RPE 在免疫细胞浸润过程中也起着重要作用，它可以作为单核细胞进入视网膜的通道。视网膜损伤（如 ONC）后，RPE 会上调粘附分子（如 VCAM - 1），促进单核细胞募集。单核细胞在 RPE 积累后会迁移到视网膜组织中，调节免疫微环境。有趣的是，眼部微环境可以诱导浸润单核细胞产生神经保护表型，但破坏 VCAM - 1 介导的单核细胞浸润会使局部细胞因子谱向促炎状态转变，降低视网膜的修复能力，这凸显了免疫 - 上皮相互作用在视网膜变性中的复杂性。

浸润的免疫细胞与视网膜内的常驻细胞（如 ECs 和神经胶质细胞）相互作用，会进一步加剧炎症反应。ECs 在受到促炎信号刺激后，会转变为促血栓形成和促炎表型，上调粘附分子（如 ICAM - 1 和 VCAM - 1），招募和锚定白细胞到视网膜血管，形成恶性循环，持续破坏 BRB 功能，加剧免疫浸润，破坏视网膜微环境的稳定性。

最终，免疫细胞浸润和慢性炎症的综合作用会使视网膜微环境转变为促退化状态，导致 RGCs 凋亡、血管完整性受损，严重限制视网膜的再生能力。因此，针对炎症通路、免疫 - 上皮相互作用和 BRB 稳定的治疗策略对于减轻 RGCs 损失和促进神经保护具有重要意义。

七、神经胶质细胞在 RGC 命运中的作用

神经胶质细胞（包括小胶质细胞、Müller 细胞和星形胶质细胞）的激活在 BRB 破坏引发的炎症反应中起着关键作用，深刻影响着 RGCs 的生存和再生能力。

小胶质细胞作为视网膜损伤的第一响应者，在炎症反应的调控中处于核心地位。激活后的小胶质细胞会分泌促炎细胞因子（如 TNF - α 和 IL - 1β）和趋化因子，加剧炎症反应，破坏 BRB 的稳定性。虽然小胶质细胞的激活对于应对损伤至关重要，但过度激活会通过细胞因子介导的途径诱导 RGCs 凋亡，导致慢性炎症和神经退行性变。然而，小胶质细胞也具有保护功能，如清除细胞碎片、减轻中性粒细胞诱导的血管损伤等，其功能具有明显的环境依赖性。研究发现，在健康状态下，使用集落刺激因子 1 受体（CSF1R）抑制剂（如 PLX5622）耗尽小胶质细胞，不会影响 BRB 或血脑屏障（BBB）的结构和功能完整性，但在病理状态下，小胶质细胞的缺失会导致 BRB 通透性增加、促炎中性粒细胞增多、RGCs 再生减少。不过，在条件性晶状体损伤（cLI）模型中，小胶质细胞的耗尽却能促进 RGCs 轴突再生，这表明小胶质细胞在不同病理环境下对 RGCs 命运的影响存在差异，其与血管稳定性、免疫调节之间的关系仍有待进一步研究。

Müller 细胞贯穿整个视网膜厚度，在维持视网膜稳态中发挥着重要作用，但在应激状态下会被激活并发生反应性变化。激活的 Müller 细胞会释放 VEGF、MMPs 和炎症介质，增加血管通透性，促进 ECM 重塑，还会参与胶质瘢痕的形成。胶质瘢痕会在物理和生化层面阻碍轴突再生，虽然 Müller 细胞的激活初衷可能是稳定视网膜环境，但实际上却对神经再生造成了阻碍。

星形胶质细胞在 BRB 破坏后也会发生反应性改变，释放 ECM 成分和细胞因子，促进慢性炎症的发生，进一步破坏 BRB 的稳定性，参与胶质瘢痕的形成。这些瘢痕在初期可能具有一定的保护作用，但长期存在会阻碍轴突的再生，维持炎症微环境，不利于 RGCs 的生存和修复。

总之，小胶质细胞、Müller 细胞和星形胶质细胞的激活会形成一个自我持续的炎症和胶质化循环，加速 RGCs 的退化，阻碍其再生，因此开发针对神经胶质细胞活性的治疗策略对于改善 RGCs 的命运至关重要。

八、BRB 破坏对视网膜微环境的影响

BRB 的完整性对于维持视网膜微环境的稳态至关重要，其破坏会引发一系列病理变化，对视网膜组织和 RGCs 产生多方面的负面影响。

（一）ECM 重塑的病理影响

BRB 破坏会促进免疫细胞浸润并激活 MMPs，导致 ECM 的正常结构发生显著改变。MMPs 会降解 ECM 的关键成分（如胶原蛋白和层粘连蛋白），破坏 RGCs 生存所依赖的支持结构，中断再生信号。异常的 ECM 重塑通常伴随着纤维化和胶质瘢痕的形成，这些瘢痕不仅会物理性地阻挡 RGCs 轴突的再生，还会改变视网膜的机械性能，进一步恶化视网膜微环境，不利于 RGCs 的存活和修复。

（二）氧化应激的加剧

BRB 破坏后，氧化应激会明显增加。ROS 的积累会直接损伤 RGCs 和其他视网膜细胞，导致线粒体功能障碍，加速细胞凋亡或坏死。ROS 的产生还会与 MMP 的激活协同作用，加剧 ECM 的降解，进一步破坏视网膜微环境的稳定性。此外，氧化应激会激活炎症通路（如 NF - κB），使慢性炎症持续存在，削弱视网膜的修复机制。一些抗氧化疗法（如 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）和依达拉奉）在减轻 ROS 产生、保护 RGCs 方面展现出一定的潜力，为治疗视网膜疾病提供了新的思路。

（三）代谢失调与视网膜病理的相互作用

代谢失调是 BRB 破坏后视网膜病理变化的重要组成部分。脂质代谢失衡（如胆固醇积累、异常的多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢和脂质过氧化加剧）是 RGCs 退化的重要原因。BRB 破坏后释放的促炎细胞因子和 ROS 可能会导致脂质代谢失衡，进一步损害 RGCs 细胞膜的稳定性。此外，由 RPE 形成的 oBRB 在脂质运输和代谢中起着关键作用，BRB 功能障碍会破坏这些过程，导致胆固醇沉积和代谢失衡。

葡萄糖代谢失调也会加重视网膜病理变化。视网膜对能量的需求较高，代谢失衡会影响 RGCs 的正常功能，进一步阻碍其再生。脂质和葡萄糖代谢失调与氧化应激之间相互作用，形成恶性循环，显著加剧视网膜的损伤。

综上所述，BRB 破坏对视网膜微环境的多方面影响突出了其在调节 RGCs 命运中的关键作用，深入研究这些影响将有助于揭示青光眼和 TON 的发病机制，并为开发针对性的治疗策略提供指导。

九、视网膜疾病中 BRB 破坏机制的比较分析

BRB 的破坏是多种视网膜疾病（如糖尿病视网膜病变（DR）、年龄相关性黄斑变性（AMD）、青光眼和 TON）的共同病理特征，但不同疾病中 BRB 功能障碍的分子和细胞机制存在显著差异，反映了各自独特的病理驱动因素。

在 DR 中，长期高血糖引起的慢性代谢应激是 BRB 破坏的主要原因。高血糖会导致晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累和蛋白激酶 C（PKC）信号通路的激活，使紧密连接蛋白（如 occludins 和 claudins）不稳定，增加血管通透性。慢性低度炎症和氧化应激进一步损害 iBRB，导致内皮细胞损伤、血管渗漏和视网膜水肿。此外，DR 的一个显著特征是 VEGF 的病理性过表达，它会促进异常血管生成，加剧炎症，新形成的血管通透性高且脆弱，进一步加重 BRB 功能障碍和视网膜神经退行性变。

青光眼的 BRB 破坏主要是由于持续的 IOP 升高，对视网膜 ECs 和 PCs 施加机械应力。这种机械应变会损伤紧密连接蛋白，激活应激反应信号通路（如 MAPK 和 NF - κB），引发炎症级联反应，放大 BRB 的破坏和微血管不稳定。与 DR 的慢性代谢应激不同<