肠道微生物群、血液代谢物与泛癌：双向孟德尔随机化及中介分析 —— 探索癌症发病机制与治疗新方向

《AMB Express》：Gut microbiota, blood metabolites, & pan-cancer: a bidirectional Mendelian randomization & mediation analysis

为解决肠道微生物群与癌症关系中因果方向不明、双向因果性未充分研究、血浆代谢物介导作用未知等问题，研究人员开展了肠道微生物群、血液代谢物与泛癌的双向孟德尔随机化（MR）及中介分析研究。研究发现了多种与癌症相关的微生物、代谢物和代谢途径，明确了 9 条中介通路，为癌症研究提供了新方向179。

　　在人体这个复杂的 “小宇宙” 中，肠道微生物群就像一群神秘的 “居民”，它们数量庞大，对人体的生理和代谢功能有着至关重要的影响，在维护健康方面扮演着重要角色。然而，当这些 “居民” 的多样性出现失衡时，就可能引发各种疾病，癌症就是其中之一。肠道微生物群可通过调节细胞生长、免疫反应和代谢等方式影响癌症的发展进程，同时，它们产生的代谢物也与健康和疾病风险紧密相连。

尽管此前已有研究揭示了肠道微生物群与某些癌症之间的关联，也发现了一些与癌症风险相关的代谢物，但仍存在诸多关键问题尚未解决。例如，肠道微生物群的改变究竟是癌症发病的原因，还是癌症发生后的结果？微生物群失调与癌症风险之间的双向因果关系究竟如何？血浆代谢物在微生物群与癌症的相互作用中起到何种程度的介导作用？这些未知就像一团迷雾，笼罩着癌症研究的道路，使得我们难以深入了解癌症的发病机制，也阻碍了精准治疗的发展。

为了驱散这些迷雾，昆明医科大学第一附属医院等机构的研究人员开展了一项全面而深入的研究。研究人员通过整合来自多个已发表的全基因组关联研究（GWAS）的数据，涵盖了肠道微生物群、肠道微生物群代谢途径、血浆代谢物以及多种癌症类型等方面的信息。他们运用双向两样本孟德尔随机化（MR）分析、多元孟德尔随机化（MVMR）分析和中介分析等方法，对数据进行了系统的剖析234。

研究结果令人瞩目。在因果关系研究方面，通过单变量 MR 分析，研究人员发现了 129 种肠道微生物、57 种肠道微生物代谢途径和 463 种血液代谢物与泛癌存在潜在的因果关系。例如，Aneurinibacillaceae 与子宫内膜癌、肺癌都显示出潜在的因果关系，但部分关联的统计学意义较弱，需进一步验证。在反向 MR 分析中，研究人员还发现了一些潜在的双向因果关系，如结直肠癌与 Syntrophorhabdia 之间存在名义上显著的双向因果关系，但由于置信区间较窄，该结果仍需在独立数据集中进行验证56。

在代谢途径研究中，对血液代谢物进行的通路富集分析表明，共有 34 条显著的血浆代谢物途径与癌症相关。其中，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢等 8 条潜在的共享代谢途径在不同癌症类型中都有涉及，这显示了代谢途径在癌症发生发展过程中的重要性和普遍性8。

通过 MVMR 分析和中介分析，研究人员深入探究了肠道微生物群、血液代谢物和癌症之间的潜在机制。他们发现了 9 条潜在的中介通路与泛癌风险存在因果关系，例如，Palmitoleate（16:1n7）水平介导了 Gordonibacter 丰度与食管癌之间 15.60% 的关联。这些中介通路的发现，为揭示癌症发病机制提供了新的视角，也为癌症的治疗提供了潜在的靶点7。

这项研究成果发表在《AMB Express》上，具有重要的意义。它不仅揭示了肠道微生物群、血液代谢物和泛癌之间复杂的关联，还明确了多个潜在的因果关系和中介通路，为癌症的发病机制研究提供了新的理论基础。基于这些发现，未来有望开发出基于调节肠道微生物群的癌症预防和治疗策略，如通过饮食、益生菌、益生元或粪便微生物群移植（FMT）等方式来调节肠道微生物群，从而改变癌症的代谢环境，降低癌症发生风险；同时，特定的肠道微生物群或血液代谢物谱也可能成为癌症早期检测的生物标志物，有助于实现癌症的早发现、早治疗10。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是收集多个 GWAS 数据集，包括来自欧洲人群的肠道微生物群、肠道微生物群代谢途径、血浆代谢物以及 8 种癌症类型的相关数据；二是采用双向两样本 MR 分析、MVMR 分析和中介分析等统计方法，以评估变量之间的因果关系和中介效应；三是通过严格的 SNP 选择标准，选取符合条件的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量，确保研究结果的可靠性234。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们的研究成功揭示了肠道微生物群、血液代谢物和泛癌之间的潜在因果关联，为基于肠道微生物群 - 血液代谢物 - 癌症轴的精准医学策略提供了初步的理论基础和研究方向。然而，研究也存在一定的局限性。例如，由于 SNP 与肠道微生物群和血液代谢物关联的显著性阈值较低，可能存在假阳性结果；研究主要基于欧洲人群的 GWAS 数据，其结果对其他种族人群的适用性有待进一步验证；此外，MR 分析的因果推断主要基于遗传因素，实际关系可能受多种因素影响，且无法完全解释非线性关联。尽管如此，该研究为相关领域的研究提供了重要的线索和方向，未来研究可在此基础上，采用更综合的方法，进一步深入探究肠道微生物群 - 血浆代谢组 - 肿瘤轴的致病机制，在更多样化的人群中进行验证，从而推动癌症研究和治疗的发展。