血清蛋白质组学：胰腺癌化疗免疫治疗患者生存预测与精准医疗的新希望

《iScience》：Serum proteomics reveals survival-associated biomarkers in pancreatic cancer patients treated with chemoimmunotherapy

胰腺癌（PDAC）死亡率高且对免疫治疗反应不佳。为探寻有效生物标志物，研究人员对 62 例患者 211 个血清样本进行深度蛋白质组分析。发现血清蛋白质组可区分患者亚组，鉴定预后标志物，且糖酵解与患者生存相关，该研究为精准医疗提供了新工具。

　　在癌症治疗领域，胰腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）一直是令人头疼的难题。它堪称癌症中的 “狠角色”，以复杂、免疫抑制的肿瘤微环境著称。患者不仅生存时间短，治疗选择也极为有限。免疫治疗的出现，虽给众多癌症患者带来了新希望，可对 PDAC 患者却收效甚微。不过，也有研究发现，化疗与免疫治疗联合使用，能让部分 PDAC 患者的生存状况有所改善。但目前，我们对 PDAC 患者免疫治疗耐药的机制还知之甚少，也缺乏可靠的生物标志物来预测治疗反应。正因如此，探寻有效的生物标志物，深入了解免疫治疗耐药机制，成为了癌症研究领域亟待解决的关键问题。

为了攻克这些难题，来自瑞士的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于转移性 PDAC 患者，对其进行化疗免疫联合治疗，并对相关血清样本进行分析。这项研究成果发表在《iScience》杂志上，为胰腺癌的治疗开辟了新的道路。

研究人员开展研究时，采用了多个关键技术方法。首先，他们选取了多中心 2 期临床试验的样本队列，这些样本来自接受联合免疫治疗和化疗的转移性 PDAC 患者。在实验技术上，运用先进的血清蛋白质组学工作流程，通过半自动化的去除高丰度蛋白和优化的数据非依赖采集（DIA）方案，对样本进行处理和分析。在数据分析阶段，使用 R 语言和多种统计分析方法，对蛋白质数据进行量化、筛选和差异表达分析等 。

下面来看具体的研究结果：

• 样本队列和研究设计：研究人员分析了 nivolumab（PD-1 抑制剂）/ 化疗和 sotigalimab（CD40 激动性抗体）/ 化疗两个治疗组的样本，共 62 例患者的 211 个样本。其中，nivolumab 组和 sotigalimab 组的 1 年总生存率分别为 57.7% 和 47.1%12。
• 蛋白质组学技术和质量控制：运用特定的工作流程对样本进行处理，成功鉴定出 1,001 种蛋白质，平均每个样本鉴定出 767 种蛋白质，且实现了精确量化。通过主成分分析（PCA）发现，技术重复性低于生物样本的变异性，且无采集地点相关的偏差或批次效应34。
• 无监督分析揭示 PDAC 亚型的预后价值：通过无监督层次聚类，将患者分为 4 个亚组。不同亚组患者的生存率存在显著差异，如 Cluster 1 患者预后较好，1 年生存率较高；Cluster 3 患者生存率较低。同时，各亚组在性别、ECOG 体能状态、癌症分期、手术情况和癌症位置等方面也存在差异56。
• 纵向血清蛋白质组变化：整体上，纵向变化相较于个体间变异性较小。在治疗过程中，特定蛋白质出现变化，如 nivolumab 治疗组与 sotigalimab 治疗组有 4 种蛋白质存在显著差异。治疗两个周期后，也鉴定出 40 种显著变化的蛋白质78。
• 亚组由 PDAC 发病机制的已知标志物驱动：基因集富集分析发现，不同亚组存在多种显著富集的分子功能和信号通路，如 cadherin 结合、RNA 结合、细胞黏附分子结合等。同时，还发现许多与 PDAC 相关的差异蛋白，以及碳代谢特别是糖酵解 / 糖异生途径的变化910。
• 糖酵解与 nivolumab 治疗患者的生存相关：在接受 nivolumab 治疗的患者中，糖酵解 / 糖异生途径与生存显著相关。糖酵解酶水平较低的患者生存状况更好，且某些糖酵解酶的变化与吸烟史有关。此外，血清中代谢酶水平与肿瘤组织中的表达显著相关1112。
• nivolumab 治疗患者 1 年生存预测：基于治疗前血清蛋白质组训练弹性网络模型，发现该模型对 nivolumab 治疗患者 1 年生存预测能力较高（AUC = 0.91）。其中，血管紧张素 I 转换酶（ACE）、Neogenin（NEO1）和丙氨酸转氨酶 1（GPT）是重要的预测特征，且 ACE 水平与患者生存时间显著相关1314。

综合来看，该研究意义重大。一方面，它证明了血清蛋白质组学在临床研究中的可行性，能为癌症治疗的精准医疗提供有力支持。通过分析血清蛋白质组，可识别 PDAC 患者的不同亚组，预测患者的生存情况，为个性化治疗方案的制定提供依据。另一方面，研究发现的生物标志物，如 ACE 等，为后续深入研究癌症免疫治疗机制、开发更有效的治疗策略指明了方向。不过，研究也存在一些局限性，比如缺乏验证队列、样本量相对较小等。未来，还需要进一步的研究来克服这些问题，推动胰腺癌治疗领域的发展。